[发明专利]HIV整合酶抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年10月15日提交的美国临时申请61/252,047的权益。

技术领域

本发明大体上涉及新的式I的化合物，包括其盐，其抑制HIV整合酶且防止病毒整合至人DNA。该作用使得所述化合物用于治疗HIV感染和AIDS。本发明也涵盖药物组合物以及用于治疗感染HIV的患者的方法。

背景技术

人免疫缺陷病毒(HIV)已被鉴定为引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原，所述AIDS是一种致命性疾病，其特征是免疫系统的破坏和不能抵抗威胁生命的机会性感染。最近的统计(UNAIDS:Report on the Global HIV/AIDS Epidemic,December 1998)表明，全球多达3千3百万人感染该病毒。除了大量已被感染的个体外，该病毒继续播散。1998年的估计指出，仅当年就有接近600万的新感染者。在当年有大约250万例死亡与HIV和AIDS有关。

目前有许多抗病毒药物可用来抵抗感染。根据这些药物靶向的病毒蛋白和它们的作用方式，所述药物可分为四类。具体而言，沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、那非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、地瑞那韦(darunavir)、安泼那韦(amprenavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)和替拉那韦(tipranavir)是HIV表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争性抑制剂。齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、恩曲他滨(emtricitibine)、替诺福韦(tenofovir)和阿巴卡韦(abacavir)是核苷逆转录酶抑制剂，它们作为底物模拟物以停止病毒cDNA的合成。非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平(nevaripine)、地拉韦啶(delavirdine)、依法韦伦(efavirenz)和依曲韦林(etravirine)通过非竞争性(或不竞争性)机制抑制病毒cDNA的合成。恩夫韦肽(enfuvirtide)和马拉维若(maraviroc)抑制病毒进入宿主细胞。单独使用这些药物有效减少病毒复制。该效果只是暂时的，因为病毒容易对所有已知的药物产生耐药性。然而，在许多患者中，已证实联合治疗对减少病毒和抑制耐药性产生都很有效。在美国，联合治疗被广泛采用，与HIV有关的死亡数量减少了(Palella,F.J.;Delany,K.M.;Moorman,A.C.;Loveless,M.O.;Furher,J.;Satten,G.A.;Aschman,D.J.;Holmberg,S.D.N.Engl.J.Med.1998,338,853-860)。

遗憾的是，并不是所有的患者都具有响应性，并且这种治疗对大量的患者无效。事实上，联合治疗对大约30-50％的患者最终无效。大多数情况下治疗无效是由病毒产生耐药性造成的。病毒耐药性本身是由感染期间HIV-1的快速周转连同高的病毒突变率引起。在这些情况下，由药物效力不足造成的不完全的病毒抑制、对复杂给药方案的不良顺应性以及暴露于内在药理学屏障提供了产生耐药性的丰富基础。更令人不安的是，最近的发现表明，甚至当病毒的血浆水平下降到可检测水平以下(<50个拷贝/ml)时，仍继续着低水平的复制(Carpenter,C.C.;Cooper,D.A.;Fischl,M.A.;Gatell,J.M.;Gazzard,B.G.;Hammer,S.M.;Hirsch,M.S.;Jacobsen,D.M.;Katzenstein,D.A.;Montaner，J.S.;Richman,D.D.;Saag,M.S.;Schechter,M.;Schooley,R.T.;Thompson,M.A.;Vella,S.;Yeni,P.G.;Volberding,P.A.JAMA 2000,283,381-390)。明显地，需要新的抗病毒药物，优选地靶向其它病毒酶以更进一步降低耐药速率和抑制病毒复制。