[发明专利]螺-羟吲哚化合物的合成方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2009年10月14日提交的第61/251,335号美国临时专利申请的权利。该申请以参考的形式将其整体并入本文中。

发明领域

本发明涉及制备某些螺-羟吲哚化合物的改进方法以及其中涉及的多个中间体。特别地，本发明涉及制备螺-羟吲哚化合物的方法，及其药物可接受的盐，其用于治疗钠通道-介导的疾病或疾病状态，例如疼痛，以及其他与钠通道介导相关的疾病或疾病状态。

发明背景

钠通道在保持正常和病理状态中起多种作用，包括长期公认的作用，即电压门控钠通道在异常的神经元活性和神经性或病理性疼痛的产生中发挥作用。创伤或疾病之后的外周神经的损伤能够导致钠通道活性的改变和异常的传入活性的发展，这包括来自神经轴索断裂传入(axotomised afferent)的异常放电和激活的未经触动的伤害感受器的自发活性。这些变化能够产生对正常无害刺激的长久的异常高度敏感，或异常性疼痛。神经性疼痛的实例包括但不限于疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性腰痛、幻肢疼痛和由癌症和化疗导致的疼痛，慢性骨盆疼痛、复杂性局部疼痛综合征以及相关神经痛。

通过使用药物在治疗神经性疼痛症状方面已经有了一些改善，例如作为短期一线治疗的加巴喷丁和最近的普加巴林。然而，神经性疼痛的药物疗法通常具有有限的成功，因为其对通常使用的诸如NSAIDS和阿片制剂等疼痛降低药物几乎没有反应。因此，仍然亟需开发新的的治疗形式。

存在少数强有效的钠通道阻滞剂，其在临床中具有最少的不利事件。还存在未满足的医疗需要以有效地且无不利副作用地治疗神经性疼痛和其他钠通道相关的病理状态。

PCT公开的专利申请WO 2006/110917、PCT公开的专利申请WO2010/45251和PCT专利申请PCT/US2010/040187公开了某些螺-羟吲哚化合物。其中公开的这些化合物对治疗钠通道介导的疾病是有用的，优选与疼痛有关的疾病，中枢神经系统疾病状态，例如癫痫、焦虑、抑郁和双相障碍；心血管疾病状态，例如心律失常、心房纤颤和心室纤颤；神经肌肉疾病状态，例如下肢不宁综合征；对卒中、神经创伤和多发性硬化的神经保护；以及通道病(channelopathies)，例如红斑肢痛症和家族性直肠痛综合征。

制备这些化合物和包含它们的药物组合物的方法也公开在PCT公开的专利申请WO 2006/110917、PCT公开的专利申请WO 2010/45251和PCT专利申请PCT/US2010/040187中。

因此，亟需制备某些螺-羟吲哚化合物的改进方法。

发明概述

本发明涉及制备某些螺-羟吲哚化合物，其单一立体异构体或单一对映异构体或其混合物，或其药物可接受的盐的方法。这些化合物用于治疗钠通道-介导的疾病和疾病状态，例如疼痛。

因此，在一方面，本发明涉及制备式(I)化合物或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物的方法：

其中所述方法包括在适当条件下用式(9)化合物或其药物可接受的盐：

处理式(8)化合物或其药物可接受的盐：

以提供式(I)化合物或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物。

在另一方面，本发明涉及制备式(I-S)化合物或其药物可接受的盐：

和式(I-R)化合物或其药物可接受的盐的方法，

其中所述方法包括在适当条件下拆分式(I)化合物或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物

以产生式(I-S)化合物或其药物可接受的盐和式(I-R)化合物或其药物可接受的盐。

在另一方面，本发明涉及制备式(II)化合物或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物的方法，

其中所述方法包括在适当条件下用式(16)化合物或其药物可接受的盐

处理式(15)化合物或其药物可接受的盐

以提供式(II)化合物或其药物可接受的盐、单一立体异构体或对映异构体或其混合物。

在另一方面，本发明涉及制备式(II-S)化合物或其药物可接受的盐