[发明专利]具有细胞因子拮抗剂和皮质类固醇的组合制剂

说明书

发明领域

本发明涉及与细胞因子拮抗剂和皮质类固醇一起用于联合治疗的药物组合物。用该联合治疗可以治疗疾病例如骨关节炎(包括骨关节炎的炎性形式)、肌腱损伤和/或退行性脊柱疾病，其中优选地所述治疗是局部进行的。

技术背景

骨关节炎(Arthrose)描述的是超出年龄应有程度的关节磨损。它伴随有受影响关节中的软骨缺损，由此产生疼痛和功能衰退。负荷过量、先天性或创伤引起的原因例如关节错位，或者由于骨疾病例如骨质疏松症引起的骨变形被看做是原因。它还可以导致其他疾病例如骨炎症发生或伴随有过度负载引起的渗出。

原则上，所有关节都可能受骨关节炎变化影响。在德国，该疾病通常定位于膝关节。骨关节炎是普通医院事务中最经常的咨询原因。西方国家中大约10%的居民罹患骨关节炎。如果此外算上小椎骨关节炎和退行性椎间盘疾病的话，那么受影响人口甚至为大约15%-20%。骨关节炎发病的危险随着增长的年龄而增加。大约三分之二的超过65岁的人患有该疾病，然而并非所有受影响的人都遭受其症状。

对于骨关节炎的治疗，已经知道几种治疗方式。保守(例如药物的)疗法和外科干预直至用假肢代替完整的关节均属于此。为了避免这样的大规模和不可逆的干预，原则上更希望有效的药物治疗，以便尽可能地拖延完全关节代替的时间点。

然而，许多药物治疗也具有缺点。一方面，这是由于药物本身的副作用，但是也由于其效果部分地也只是有限提供的。

用于治疗骨关节炎的常用药物物质是可的松和相关的皮质类固醇。它们全身性地但大多数情况下局部地作为注射剂在受影响的关节中施用。然而，在此情况下发现，皮质类固醇的阳性效果在仅一周后就明显地降低。这根据随机研究和临床经验从临床上得到确证。

可以用于治疗骨关节炎的另一种药物是内源的蛋白质IL-1 Ra或其具有相似活性的亚型(Isoform)或片段。如白介素-1(IL-1)那样，白介素-1受体拮抗剂(IL-1 Ra)与细胞表面上同样的受体结合，但在那里不触发通常由于IL-1结合所引起的信号级联。通过与IL-1-受体结合，IL-1 Ra阻断了IL-1的结合并且如此阻止了信号转导并因此阻止IL-1对靶细胞的促炎效果。

用其中富集IL-1 Ra且还含有其它因子的内源血清治疗患者是现有技术中已知的。如此使用的IL-1 Ra也叫做Orthokin。令人惊讶的是，与此相反，与安慰剂处理相比，一种重组的IL-1 Ra片段，阿那白滞素(Anakinra)，在治疗骨关节炎中不显示丝毫的效果。阿那白滞素是人白介素-1受体拮抗剂的缩短至氨基酸26-177并在末端L-甲硫氨酰化的亚型并且具有153个氨基酸的序列长度。该制备例如用重组方法通过大肠杆菌(Escherichia coli)菌株来进行。

鉴于现有技术，产生了这样的任务，即提供骨关节炎的药物治疗，其具有更好的效力，和特别是具有良好的长时效力。

发明概述

令人吃惊地，现在确定，在骨关节炎、骨关节炎的炎性形式和退行性脊柱疾病的情况下，可以通过额外施用细胞因子拮抗剂比如Orthokin和阿那白滞素而显著或协同地改善皮质类固醇例如可的松的效力，特别是长时效力。这特别在将治疗剂直接地局部施用于待治疗的关节时显示出来。特别地，鉴于下述事实这是非常令人惊讶的：在额外施用天然IL-1Ra比如Orthokin以及重组的IL-1 Ra比如阿那白滞素的情况下出现上述优异效果，而单独的阿那白滞素经证实在治疗骨关节炎和退行性脊柱疾病的情况下不展示任何效果。本发明开启了使得重组的IL-1 Ra适合用于治疗骨关节炎和脊柱疾病的可能性，因为其在单独形式中并不适于治疗上述疾病。对于自身免疫性疾病比如神经性皮炎和斑秃，也发现到这些活性物质组合的相似的、令人吃惊的良好效力和高安全性，其中特别是抗炎效果发挥了作用。

对于这种情况的一种可能解释是，细胞因子拮抗剂具有合成代谢效果并且可能抵消或甚至于逆转皮质类固醇的分解代谢效果。因此，在治疗例如骨关节炎中，除了细胞因子拮抗剂外，还将皮质类固醇备选地或额外地与合成代谢生长因子相组合，以取得相似甚或更佳的效果。那么，本发明还允许开发这样的皮质类固醇，其由于与细胞因子拮抗剂组合而在骨关节炎情况下不具有产生自软骨损伤增加的已知副作用。

因此，在第一方面，本发明提供这样的药物组合物，其包含皮质类固醇以及细胞因子拮抗剂和任选的生长因子，其中所述细胞因子拮抗剂是天然存在的或重组的白介素-拮抗剂IL-1 Ra-蛋白质，特别是Orthokin或阿那白滞素，以及其中所述药物组合物适于局部施用。