[发明专利]美托咪定的制备方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及咪唑衍生物4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑及其相关中间物的制备方法。合成是从商业上可获得的起始材料得到。许多早先的合成使用了昂贵的4-取代的咪唑衍生物作为起始材料。在本发明中，咪唑环在合成期间加以构建。

背景技术

4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑一般被称为美托咪定(I)。

首先在EP-A-72615中描述的美托咪定是两种光学对映异构体的等比例的外消旋混合物，为分别通称为左美托咪定(LEV)和右美托咪定(DEX)的左旋和右旋的旋光异构体(MacDonald et al.，1991；Savola and Virtanen，1991)。这种化合物属于具有对2-肾上腺素受体的高度选择性、含有4-取代的咪唑环的新型alpha2-受体激动剂(Savola etal，1986)。

受儿茶酚胺神经递质影响的受体，例如，去甲肾上腺素和肾上腺素影响的受体被称为肾上腺素能的受体(或肾上腺素能受体)，可以分为alpha和beta子类。alpha2-肾上腺素受体涉及神经递质释放的自动抑制机制，在高血压、心动过缓(降低的心率)的调节、甚至警觉和止痛(对疼痛的降低敏感性)的调节中起到重要作用。

美托咪定已经在人临床试验中研究，并且还被用作动物的具有(S)-对映异构体、右美托咪定是活性成分的麻醉剂。

近来，据报道，作用于血清素和多巴胺神经递质的某些药理学化合物具有阻碍或促进某些海洋生物例如藤壶的附着的能力。美国专利7,531,581首次教导了美托咪定作为防淤积剂的用途。稍后，美国专利7,311,766和美国专利7,531,581公开了包含美托咪定的涂料组合物，用于抑制或防止固体表面上的海洋生物淤积。

美托咪定的可能的用途要求可获得同样可承受的、经济上可行的的其制备方法。

目前存在着用于制备美托咪定的几种已知方法。

Kudzma等描述了制备美托咪定的的多步骤方法。这个方法是有缺点的，因为它涉及使用高度易燃的和腐蚀性化合物，如丁基锂，以及进一步的，反应在约-78℃的低温下进行。

欧洲专利EP1918282描述了美托咪定和它的盐的制备方法。该方法利用了卤化的咪唑用Grignard试剂的金属转移化，以及随后与2，3-二甲基苯甲醛反应。该方法涉及用三苯甲基氯对咪唑氮的保护和脱保护。

Cordi等人公开了以它的酒石酸盐形式的美托咪定制备方法。这种方法的缺点是合成从相当昂贵的起始材料开始。

GB2453982描述了美托咪定的制备方法，包括使2，3-二甲基-甲基苄醇与N-三甲基硅烷基咪唑反应。该方法的缺点是需要使用强Lewis酸和过量的试剂。

本发明提供了简单而又非显而易见的过程，其可以克服先有技术已知的方法的缺点。从2，3-二甲基苯甲酸开始的多步骤过程对于商业生产是可扩大的和安全的。对于美托咪定的制备，该合成路线也是经济上可行的的途径。

发明内容

本发明提供了制备美托咪定(式I)的方法，

式I

包括以下步骤：

将2，3-二甲基苯甲酸酯化为(2-硝基苯基)-2，3-二甲基苯甲酸酯；

将(2-硝基苯基)-2，3-二甲基苯甲酸酯转化成1-(2，3-二甲基苯基)-2-硝基乙酮；

从1-(2，3-二甲基苯基)-2-硝基乙酮制备3-(苄氨基)-1-(2，3-二甲基苯基)-2-硝基-丙-2-烯-1-酮；

将3-(苄氨基)-1-(2，3-二甲基苯基)-2-硝基-丙-2-烯-1-酮还原成2-氨基-3-(苄氨基)-1-(2，3-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；

将2-氨基-3-(苄氨基)-1-(2，3-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮环化成(1-苄基咪唑-4-基)-(2，3-二甲基苯基)甲酮；

将(1-苄基咪唑-4-基)-(2，3-二甲基苯基)甲酮转化成1-苄基-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]咪唑；以及

氢化1-苄基-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]咪唑来获得式I的化合物。

代替使用昂贵的4-取代的咪唑衍生物作为起始材料，本发明的方法依靠在合成期间构建咪唑环。此外，反应步骤都不需要低于0℃的温度，因为将大体积冷却到低于0℃是相当昂贵和费时的，这是一种优点。

附图说明

图1表示本发明用于制备具有结构式I的化合物的反应方案。