[发明专利]考布他汀衍生物制备方法

说明书

本发明申请涉及一种制备式(I)或(II)的考布他汀衍生物的方法： 

A^-表示与酸AH有关的阴离子。更具体地，A^-表示Cl^-。 

技术问题 

化合物(I)和(II)属于抗癌化合物考布他汀衍生物或均二苯乙烯衍生物的家族。其公开于以下专利申请中：EP0731085、EP1264821、EP1068870和EP1407784。这些衍生物的制备在其一个步骤中基于碳碳双键的形成。该步骤中，可形成两种异构体Z和E，但其中只有Z异构体表现出真正有效的抗癌活性。因此，其制备方法应当得到高Z/E比。 

本申请公司已经研发出了一种化合物(I)和(II)的替代性制备方法，其基于下述中间体P₂或P’₂的使用。该方法在消除形成细胞毒性中间体的步骤方面表现出优势。因此该替代性方法表现出较少的包含毒性化合物的步骤，这使其在工业生产中更易于操作。 

现有技术

文献J.Fluor.Chem.，2003，123，101-108和Synlett.，2006，18，2977，公开了考布他汀的制备，在其中一个步骤中使用Wittig反应。该Wittig反应公开于专利US7265136和国际申请WO03/084919和WO2009/118474中。 

发明内容

本发明涉及式(I)或(II)的考布他汀衍生物的制备方法： 

A^-表示与酸AH有关的阴离子，该方法包括下面的步骤： 

●将三芳基(3，4，5-三甲氧基苄基)卤化P₃

其中Ar表示选自苯基或噻吩基的芳基，其任选被(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基或卤素基团取代， 

在碱的存在下， 

-与式P₂化合物反应： 

其中R和R’表示： 

○各为(C₁-C₄)烷基； 

○或者R表示任选被(C₁-C₄)烷氧基取代的苯基和R’表示氢原子； 

○或者R和R’与它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基； 

-或者与式P’₂化合物反应： 

其中PG₁表示用于醇官能团的保护基， 

X表示boc、Fmoc或CBZ， 

以分别得到化合物P₄或P’₄： 

●然后，在存在酸和/或碱的脱保护步骤中，式P₄或P’₄化合物在任选的纯化步骤后形成式(I)或(II)化合物。 

本发明还涉及式P₂化合物： 

其中R和R’表示： 

○各为(C₁-C₄)烷基； 

○或者R表示任选被(C₁-C₄)烷氧基取代的苯基和R’表示氢原子； 

○或者R和R’与它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基； 

且X表示boc、Fmoc或CBZ。 

本发明还涉及式P’₂化合物： 

其中PG₁表示用于醇官能团的保护基和X表示boc、Fmoc或CBZ。 

R和R’可例如均表示甲基(Me)或可与它们所连接的碳原子一起形成环己基。X可例如表示boc。PG₁可例如表示下面的保护基中的一种：THP(四氢吡喃)、MEM(甲氧基乙氧基甲基)、boc、三苯甲基或乙酰基(Ac)。Ar可表示苯基或噻吩基，其任选被(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基取代。A^-可表示Cl^-。