[发明专利]黑素瘤中的GNA11突变

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年10月30日提交的美国临时申请61/256,885的权益，该申请被通过引用并入本文。

关于在联邦政府资助的研究或开发中完成的发明的权利声明

本发明的完成得到了在国立卫生研究院授予的R01 CA131524-01A1号基金下的政府支持。政府享有本发明的某些权利。

发明背景

黑素瘤形成的现有模式是黑素细胞通过关键性黑素瘤基因的累积突变从正常状态发展为恶性状态。参见Meier,F.,et al.(1998)Frontiers in Bioscience 3:D1005-1010。黑素瘤能够自发地发生或发生在已有的痣(nevus)或痦子(mole)内。痣具有已知的黑素瘤基因的突变，因此是发展为黑素瘤的危险因素。参见，例如，Pollock,P.M.,et al,(2003)Nat.Genet.33(1):19-20;Kumar,R.et al,(2004)J.Invest.Dermatol 122(2):342-348;Chin,L.,(2003)Nat.Rev.Cancer 3(8):559-570。

已经表明，人黑素瘤和黑素细胞痣的大多数具有BRAF、NRAS、C-KIT或HRAS基因的活化突变。而且，最近的研究已经证明黑素瘤从遗传学角度分为不同的组，这些组在MAP-激酶通路活化频率方面具有显著差异。参见，Curtin,J.A.,et al,(2005)N Engl J Med.353(20):2135-47。一种类别为葡萄膜黑素瘤，其起源于眼部的脉络膜丛内的黑素细胞，并且在生物学上与特征为细胞遗传改变的皮肤黑素瘤明显不同。参见，Horsman et al.(1993)Cancer 71(3):811。另一类别是皮内黑素细胞增殖，其可以是先天性的或后天性的，并且以从离散的蓝色痦子(蓝痣)到大蓝灰色斑块的不同方式存在，所述斑块影响结膜和眶周皮肤(太田痣(nevus of Ota))、肩部(伊藤痣(nevus of Ito))和下背部(蒙古斑(Mongolain spot))。参见，Zembowicz,et al.(2004)Histopathology 45(5):433。这些皮内黑素细胞增殖不包含BRAF或NRAS突变，并因此与其他痣和黑素瘤比较时具有独特的病因学。参见，Ariyanayagam-Baksh SM,et al,(2003)Am J Dermatopathol.25(1):p.21-7。

葡萄膜黑素瘤是起源于眼部的脉络膜丛、睫状体或虹膜上皮中的黑素细胞的黑素细胞瘤(例如,Singh,et al,Ophthalmol Clin North Am18:75-84,viii,2005)。在侵袭性更强的亚型中，有诸如单体3、三体8的进一步的基因改变以及向肝脏转移的强倾向性(Singh,et al,Ophthalmol Clin North Am 18:75-84,viii,2005,Horsman&White,Cancer 71:811-9,1993)。葡萄膜黑素瘤侵袭性强，5年疾病特异性生存率约为70%(例如，Chang et al,Cancer 83:1664-78,1998)。葡萄膜黑素瘤的一个危险因子是存在于结膜和眶周皮肤中的蓝灰色色素沉着过度，称为太田痣(Singh et al,Ophthalmology 105:195-8,1998).(1998)Am J Dermatopathol.20:109-110)。

最近，小鼠中的大规模诱变筛选鉴定了几种黑皮肤(Dsk)突变体。参见Van Raamsdonk CD,et al,(2004)Nat Genet.36:961-968。这些突变体中的一些具有黑素细胞表型，具有类似蓝痣的皮内黑素细胞的稀疏的细胞增殖。该突变已被证明是G-蛋白α亚单位突变的结果。