[发明专利]作为α7正向变构调节剂的吗啉代噻唑

说明书

发明领域

本发明涉及吗啉代噻唑衍生物及其药学上可接受的盐、制备它们的方法、含有它们的药用组合物及其在治疗中的用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节剂，这样的正向变构调节剂具有提高烟碱受体激动剂的效力的能力。

背景现有技术

WO-2004/091480公开了三唑衍生物，其可抑制、调控和/或调节激酶，特别是Tie-2，且其可用于治疗或预防癌症及癌症相关疾病。

发明背景

胆碱能受体通常结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，由此启动离子通道开放。哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体可以分别依据蕈毒碱和烟碱的激动剂活性分成蕈毒碱(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体为包含5种亚型的配体-门控离子通道。nAChR亚单位基因家族的成员依据其氨基酸序列分成两组：一组包含所谓的α亚单位，第二组包含β亚单位。三种α亚单位：α7、α8和α9，当单独表达时，已显示可形成功能受体，因此推断其可形成均寡聚合的五聚体受体(homooligomeric pentameric receptors)。

已开发出一种nAChR的变构转变态模式，其涉及至少一种静止态、活化态，及“脱敏化”封闭通道态，一种使受体变得不再对激动剂敏感的过程。不同的nAChR配体可稳定其优先结合的受体的构型状态。例如：激动剂Ach和(-)烟碱分别稳定该活化态和脱敏化态。

烟碱受体活性的变化已涉及多种疾病。其中一些例如重症肌无力与常染色体显性基因夜间额叶癫痫(ADNFLE)与因受体数量减少或脱敏化程度上升所致的烟碱传递活性下降有关。

也推断烟碱受体减少会介导阿尔茨海默氏病与精神分裂症的疾病所见到的认知缺陷。

来自烟草的烟碱受体也受烟碱受体介导，且由于烟碱的效应是稳定脱敏化的受体，因此提高烟碱受体活性可降低对吸烟的渴望。

已建议使用会结合nAChRs的化合物治疗多种涉及胆碱能功能下降的病变如学习障碍、认知缺陷、注意力缺陷与记忆丧失。期望α7烟碱受体活性的调节有益于多种疾病，包括阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、注意力缺陷多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、双向情感障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脑创伤和其中已丧失胆碱能突触的神经性、退化性与精神性病变，包括时差综合征(jet lag)、尼古丁成瘾和疼痛。

然而，用作用于与ACh相同位点的烟碱受体激动剂治疗是成问题的，因为不仅ACh被激活，而且还通过包括脱敏化和非竞争性阻断作用的过程来阻断受体活性。此外，长期活化似乎诱导长效性失活。预计因此，ACh激动剂在长期给予后可丧失效力。

一般针对烟碱受体和特别是α7烟碱受体的脱模化作用会限制所施用的激动剂作用的持续时间。

发明描述

我们已经发现，某些新的吗啉代噻唑衍生物可提高激动剂对烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的效力。具有此种类型的作用的化合物(下文称为正向变构调节剂)可能适用于治疗与烟碱传递作用下降有关的病症。此类化合物的疗效可以恢复神经元之间的正常沟通，不会影响活化作用的短暂模式(temporal profile)。此外，正向变构调节剂预计不会产生与长期给予激动剂可出现的相同的受体长期失活。

本发明的正向nAChR调节剂适用于治疗和预防其中调节α7烟碱受体为有益的精神病变、智力受损病变和疾病、炎性疾病和病症。

本发明涉及具有正向变构调节剂性质、特别是提高激动剂针对α7烟碱受体的效力的吗啉代噻唑衍生物。本发明进一步涉及其制备方法和包含它们的药用组合物。本发明也涉及这些衍生物在制备药物中的用途，以治疗和预防其中调节α7烟碱受体为有益的精神病变、智力受损病变和疾病、炎性疾病和病症。本发明还涉及用于治疗和预防其中调节α7烟碱受体为有益的精神病变、智力受损病变和疾病、炎性疾病和病症的这些衍生物。

本发明化合物的结构不同于现有技术中的化合物且不具有激酶活性。

在第一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物

或其立体化学异构体，其中

R¹是C_1-6烷基、C_3-6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-6烷基、(C_1-6烷基氧基)C_1-6烷基、四氢呋喃基、芳基或杂芳基；