[发明专利]含α-生育酚接枝侧链的丙烯酸和/或甲基丙烯酸类聚合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的线性主链的聚合物，所述聚合物包含连接到所述主链的α-生育酚接枝侧链。这些聚合物在水中形成纳米颗粒，该纳米颗粒能够结合多种活性成分，这对于增加活性成分水溶性的目的显示是特别有利的。

背景技术

如下文所述，大量的活性成分，无论是医疗剂、预防剂还是化妆品，可能具有与被认为不足的水溶性有关的配制方面的问题。

具体而言，证实非常难于将弱水溶性的活性成分配制成与口服途径施用兼容的形式，口服途径对于活性成分的施用是尤其有用的，特别在病人舒适性和与大量制剂的兼容性方面。

因此，生物医药分类的类II和类IV活性成分(AI)大多的口服生物利用性受限于这些活性成分的低溶解度。具体而言，广泛用于治疗肿瘤的天然类霉素紫杉醇是这些弱水溶性的活性成分的代表。该化合物的非常低的水溶性(小于1μg/ml)使其难于配制。

在这个背景下，开发使得能够增大活性成分的水溶性的添加剂相当重要。

理想地，增溶添加剂必须具有多个重要特征。

首先，增溶添加剂显然必须具有高增溶能力。因此，增溶大量的AI对于聚合物是必要的。这具有两个优点。该能力可以使添加剂的量最小化，这在非肠道形式的情况下对于耐受性是重要的。此外，不管口服途径还是非肠道途径，高溶解度可以使单独剂量易于对病人施用。

另一方面，用具有低粘性的增溶添加剂配制活性成分是有利的。因此，对于旨在非肠道给药的活性成分，含有活性成分和增溶剂的悬浮液粘性必须足够低以允许通过具有例如27到31标准尺寸的小直径的针易于注射。事实上，即使在AI包含在片剂中的口服给药情况下，对于微粒、片剂或者本领域技术人员已知的任一其他的药品形式，增溶活性成分的悬浮液的低粘性仍然为重要的优点。该低粘性的需求是特别限制性的，这是由于其限制增溶添加剂的可接受的量并且排除使用高水溶性的但具有高粘性的高分子质量聚合物类型的添加剂。

开发使活性成分增溶为足够高的浓度同时满足上述所有条件的增溶添加剂是困难的。

已经提出多个替代方案以试图弥补弱水溶性的活性成分的生物利用率的缺点。多个替代方案中的特别有用的替代方案利用了胶束溶液。因此，已知由例如PLGA-PEG双嵌段共聚物的两亲共聚物形成的聚合物胶束。在该配制方法中，活性成分被溶解在疏水PLGA核内。

然而，该方法具体具有两大局限性：一方面，中等溶解性的AI(例如平均溶解度的肽)难于在疏水核中溶解，以及，另一方面，纳米颗粒的制备方法包括在疏水溶剂中增溶PLGA阶段，对于某些易碎的AI应该避免该阶段。

为了克服这些缺点，数十年来，申请人已经开发出基于聚谷氨酸的聚合物并且该聚合物包含多种疏水接枝侧链。这些聚合物具体用于例如胰岛素和α-干扰素的蛋白质的控制释放。文献WO 03/104303更具体地描述了聚氨基酸的聚合物，尤其聚谷氨酸，该类型的聚合物包含α-生育酚接枝侧链，该接枝侧链在谷氨酸的γ位置通过酯官能团连接到羧酸酯。这些聚合物在水中形成纳米颗粒并且能够结合小分子或者蛋白质。通过注射给药进入皮下组织之后，这些纳米颗粒经过可以在从数天到两周之间的范围中变化的一段时间内释放蛋白质。这些聚合物通过体内的酶被生物降解。

然而，该替代方案具有的缺点是特别昂贵，尤其谷氨酸类型的聚合物的制造成本很高。

此外，能够具有呈现对在胃肠道中存在的酶的水解作用的增强的抗性的聚合物是有利的。

因此，仍然需要具有两亲聚合物的更加经济的替代品，该替代品呈现出通过酶水解作用的生物降解的抵抗，能够形成在水性介质中稳定的纳米颗粒，并且能够以纳米颗粒的状态与活性成分(尤其低水溶性和中等水溶性的活性成分)非共价结合，并且在体内与他们分离。

发明内容

本发明旨在明确提出满足上述所有需求的新类型的聚合物和新的组合物。

更明确地，根据本发明的一方面，本发明涉及一种具有连接有α-生育酚接枝侧链的丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的线性主链的聚合物，其特征在于：所述α-生育酚接枝侧链借助由至少一个可水解官能团部分地形成的间隔基被连接到所述主链上，以及所述接枝侧链在所述主链上的分布为无规的。

有利地，这些聚合物为生物相容性的聚合物。

优选地，根据本发明的聚合物具有的α-生育酚基团的摩尔接枝率为小于或者等于30摩尔％。

此外，当本发明的聚合物在水性介质(尤其pH值在5到8的范围之间，该水性介质尤其为水)中分散时，本发明的聚合物能够自发地形成纳米颗粒。