[发明专利]新的萘啶衍生物及其作为激酶抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及萘啶类激酶调节剂、它们的制备和作为药物的用途，所述药物用于调节错误方向的细胞信号转导过程，尤其是用于影响酪氨酸和丝氨酸-苏氨酸激酶的功能和用于治疗恶性或良性肿瘤以及其它基于病理性细胞增殖的疾病，例如，再狭窄、银屑病、动脉硬化和肝硬化。

背景技术

蛋白激酶的活化是细胞信号转导过程中的核心事件。在各种病理状态中观察到异常的激酶活化。因此，激酶的靶向抑制是根本的治疗目标。

蛋白的磷酸化通常由细胞外信号启动，表示用于控制各种细胞事件（例如，代谢过程、细胞生长、细胞迁移、细胞分化、膜运输和细胞凋亡）的通用机制。激酶蛋白家族负责蛋白的磷酸化。这些酶会催化磷酸盐向特定底物蛋白的转移。基于底物特异性，将激酶分成2大类：酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶。受体酪氨酸激酶和细胞质酪氨酸和丝氨酸-苏氨酸激酶都是细胞信号转导中的重要蛋白。这些蛋白的过表达或降解在基于病理性细胞增殖的疾病中起重要作用。尤其，这些疾病包括：代谢性疾病、结缔组织疾病和血管疾病、以及恶性和良性肿瘤。在肿瘤起始和发育中，它们经常作为致癌物（即作为异常的、组成活性的激酶蛋白）出现。这种过度的激酶活化的后果是，例如，失控的细胞生长和减少的细胞死亡。肿瘤诱导的生长因子的刺激也可能是激酶的过度刺激的原因。因此，激酶调节剂的开发对于受激酶影响的所有致病性过程而言具有特别的利益。

因此，本发明涉及制备新的化合物，它们适合作为受体酪氨酸激酶和细胞质酪氨酸和丝氨酸-苏氨酸激酶的调节剂。由于并非所有激酶在错误方向的信号转导级联中彼此前后相连——例如，在Raf/Mek/Erk的情况下——必须呈现为致癌激酶或组成活性的酶，在本发明中，无活性的激酶也被视作治疗靶蛋白，即，本发明的新的化合物可以结合活性和非活性的激酶，从而影响信号转导。

在制药工业中，发现萘啶衍生物具有许多用途，可以作为药效动力学上有活性的化合物和作为用于合成的结构单元。

萘啶衍生物在文献BMCL 2009,19,3568中被描述为MCH1R抑制剂，在专利WO2008/153752中被描述为脂肪酰胺水解酶的调节剂，在专利DE2650826、WO00/21952、WO00/43383、WO01/07432、WO02/056882、WO02/08224和WO2006/021448中被描述为抗菌药。在专利WO99/58533、US2007/0160538中和在参考文献BMCL2001,11,1907中，萘啶被描述为食欲素-1受体拮抗剂。取代的萘啶在专利WO2000066583中被描述为酪氨酸激酶抑制剂，在专利申请WO2008150827中被描述为PI 3激酶抑制剂。

发明内容

本发明涉及萘啶类激酶调节剂、它们的制备和作为药物的用途，所述药物用于调节错误方向的细胞信号转导过程，尤其是用于影响酪氨酸和丝氨酸-苏氨酸激酶的功能和用于治疗恶性或良性肿瘤以及其它基于病理性细胞增殖的疾病，例如，再狭窄、银屑病、动脉硬化和肝硬化。

现在已经令人惊奇地发现，来自萘啶系列（它们在2、3或4位被例如脲、硫脲、胍或脒基团取代）的新化合物适用于制备药物，所述药物用于调节错误方向的细胞信号转导过程，尤其是用于影响酪氨酸和丝氨酸-苏氨酸激酶的功能和用于治疗恶性或良性肿瘤，例如，乳腺、前列腺、肺、结肠、皮肤和卵巢的肿瘤、以及其它基于病理性细胞增殖的疾病。根据该方面，本申请描述了来自通式I的萘啶系列的新的化合物：

式I

其中，所述取代基R1-R6具有下述含义：

R1、R2和R3可以彼此独立地是

(i)氢，

(ii)未取代或取代的烷基，

(iii)未取代或取代的杂环基，

(iv)未取代或取代的芳基，

(v)未取代或取代的杂芳基，

(vi)卤素，

(vii)氰基，

(viii)羟基，

(ix)烷氧基，

(x)氨基，

(xi)羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基，

(xii)烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基，和

(xiii)NR7R8，

其中取代基R1-R3中的至少一个必须是NR7R8，且

其中R7可以是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基，且所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的一部分又可以被取代，