[发明专利]组合

说明书

技术领域

本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，以及涉及一种用于这种治疗的组合。具体地，该方法涉及包括MEK抑制剂：N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺、或其可药用盐或溶剂化物和Akt抑制剂：N-{(1 S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺、或其可药用盐的新的组合，含有它们的药物组合物，以及在治疗癌症中使用该组合的方法。

发明背景

有效治疗的过度增殖疾病包括癌症一直是肿瘤学领域的目标。一般而言，癌症从控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程中的反常而产生。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病的发病机制中起重要作用，所述疾病如变性神经元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌症。一种最常见的涉及激酶调节凋亡的研究途径是从细胞表面生长因子受体向细胞核的细胞信号传导(Crews and Erikson,Cell,74:215-17,1993)。

细胞外生长因子激活的受体酪氨酸激酶(RTKs)将细胞内蛋白募集到细胞膜中，由此激活了癌症中通常的过度激活的关键信号传导组分。这些包括磷酸肌醇3-激酶(下文称为PI3K)和结合鸟苷三磷酸(GTP)的蛋白RAS。

PI3K蛋白家族由15个成员构成，这15个成员具有序列同源性，特别是在激酶结构域内；然而；它们具有不同的底物特异性以及调节模式(Vivanco& Sawyers.Nat.Rev.Cancer,2002.2:489-501)。含I类PI3-激酶磷酸化的肌醇的脂质，已知为在3位为磷脂酰肌醇(PtdIns)。通过这些激酶将I类家族成员的一级底物，PtdIns-4,5-P2(PIP2)，转化为PtdIns-3,4,5-P3(PIP3)。PIP3是重要的第二信使，其将含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性结构域的蛋白质募集至细胞膜，它们在此处被活化。这些蛋白中研究最多的是促进细胞存活、生长和增殖的AKT。AKT信号传导可以通过PI3K活化来调节。这三个AKT基因家族成员，AKT1、AKT2和AKT3，编码丝氨酸/苏氨酸-特异性蛋白质激酶，其在活化时移动至细胞质和胞核，在此处他磷酸化大量的底物，包括mTOR(TORC1)。

PI3K-AKT途径在人癌症中是一种最常见的活化途径。对该途径在肿瘤发生和肿瘤进展中的功能和重要性已经由很好的了解(Samuels & Ericson.Curr.Opp in Oncology,2006.18：77-82)。因此，肿瘤中PI3K/AKT信号传导的反常有助于显示大量的恶性肿瘤标志的细胞表型，其包括不受限的繁殖潜能和逃避凋亡(Hanahan & Weinberg,Cell.2000.100:57-70)。大量的生殖细胞和体细胞基因变化可以激活这些途径。PI3K/AKT信号传导途径的体细胞活化的发生最常见通过PI3KCA中的活化性突变(其编码催化性p110α激酶亚单位)或通过功能缺失性突变、肿瘤抑制基因PTEN(PI3K的负调节物)的缺失或启动子甲基化沉默(Vivanco & Sawyers.Nat.Rev.Cancer.2002.2:489-501)。更少见的是，引起PI3K独立膜募集的活化性突变AKT1已经在乳腺癌、卵巢癌和结肠直肠癌中被鉴定出来(Carpten et al.Nature.2007.448:439-44)。