[发明专利]用于制备他喷他多及其中间体的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备以下列式(I)表示的，被称为他喷他多的，3-[(1R,2R)-3-(二甲氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的新方法

所述方法起始于具有如下所示的式(II)的1-(3-硝基苯基)-1-丙酮前体：

背景技术

他喷他多是中枢镇痛作用的μ阿片受体激动剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，用于治疗从中度至重度的急性疼痛。

文献中描述了具有类似于他喷他多的结构的衍生物。

US7417170涉及具有优良收率的通过从4-氨基-2-芳基-2-丁醇化合物中消除叔醇官能团来合成3-芳基-丁胺的方法。

EP693475描述了具有药理活性的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物的合成。

US3888901涉及3-烷基-3-苯甲酰基取代的)-丙腈类化合物的合成，所述合成通过Mannich反应起始于苯基烷基酮类。

WO2008012047披露了他喷他多的合成，所述合成起始于3-溴苯甲醚，其通过有机锂转化为3-甲氧基苯丙酮。在该中间体的基础上进行曼尼希（Mannich）反应，所述反应产生式(III)的外消旋中间体。

通过与手性(2R,3R)-O,O’-二苯甲酰基酒石酸反应，使该中间体(III)经历对映异构体的分离以获得优选的式(IV)的对映异构体：

然而，该分离方法是特别不利的，由于其需要极长的时间并且有可能以低收率（即大约75%）来获得所需异构体的二苯甲酰基酒石酸盐。

已拆分的对映异构体(IV)通过与乙基溴化镁的反应因此被烷基化，并且最终该反应的产物被氢化并且随后被脱甲基化。

因此，仍然需要有用于制备他喷他多的方法，所述方法有可能以高收率和高立体选择性来获得该化合物。

发明内容

本发明涉及他喷他多的新合成法，所述合成法起始于式(II)的化合物1-(3-硝基苯基)-1-丙酮：

通过曼尼希反应，将化合物(II)转化为中间体(V)，

作为立体异构体的混合物；其根据如方案1所示的酮式-烯醇式平衡在溶液中发生互变：

方案1

令人吃惊的发现是，根据下列方案2，通过使用手性酸（HX*），如(2R,3R)-O,O’-二苯甲酰基酒石酸，向目标立体异构体(VII)的定量转化，能够将化合物(V)的外消旋混合物拆分：

方案2

在与手性酸反应之后，通过已沉淀的盐(VI)的碱处理来获得所需的异构体(VII)。

向优选的立体异构体转化的反应在数小时之内定量发生，所述反应在收率和制备时间方面具有无可争议的优势。

特别地，根据本发明的方法允许获得中间体(VI)，所述方法具有显著高于WO2008/012047A1中所披露的收率（即具有大约96%的收率）。

通过羰基的烷基化与有机金属试剂（如格氏试剂或二乙基锌试剂）反应，将已拆分的化合物(VII)转化为他喷他多。然后将硝基基团还原为氨基基团，并随后通过形成相应的重氮盐和重氮盐的水解，将氨基基团转化为羟基基团，其中根据方案3或4可选地进行所述步骤。

方案3

方案4

发明详述

本发明涉及他喷他多的新合成法，所述合成法起始于式(II)的化合物1-(3-硝基苯基)-1-丙酮：

化合物(II)与二甲铵缩合以形成化合物(V)。

所述反应（被称为曼尼希缩合）在适宜的有机溶剂中进行（J.March,Advanced Organic Chemistry，3版.p.800-802）。二甲基铵离子可以预先制备或者在反应混合物中直接制备。可以使用多聚甲醛和二甲胺或双二甲氨基甲烷以及适宜的酸来形成二甲基铵离子。可以使用脂肪醇或有机酸的酸酐作为溶剂。当使用有机酸的酸酐作为溶剂时，不需要添加允许反应进行的其他酸。反应温度可以介于0℃和溶剂的沸腾温度之间。

在一个优选的实施方案中，反应条件规定使用乙酸酐作为溶剂，和/或温度介于50和80℃之间。

所述反应可以按照US 3,824,271所述的方式进行，将其并入文中以供参考。