[发明专利]用于制备他喷他多及其中间体的新方法

权利要求书

1.用于合成他喷他多的方法，其包含下列步骤：

a)所述化合物(V)的外消旋混合物

与手性酸在极性溶剂或极性溶剂混合物中反应以及随后的所述手性盐(VI)的沉淀

b)采用碱性水溶液处理所述手性盐(VI)以获得所述化合物(VII)

c)采用有机溶剂萃取所述化合物(VII)。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述手性酸选自(D)(-)扁桃酸、(D)(-)2-氯扁桃酸、(D)(-)酒石酸、(2R,3R)-O,O’-二苯甲酰基酒石酸，优选(2R,3R)-O,O’-二苯甲酰基酒石酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述根据步骤a)的极性溶剂选自水、脂肪酮、脂肪醇或其混合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述脂肪酮是丙酮并且所述脂肪醇是甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述混合物是甲醇和丙酮的混合物。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述根据步骤b)的碱性水溶液是碱金属或碱土金属氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述根据步骤c)的有机溶剂是甲苯、叔丁基甲基醚或甲基异丁酮，优选叔丁基甲基醚。

8.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含还原步骤d)，其特征在于所述式(VII)的化合物的硝基基团被还原为氨基基团，以获得所述式(XII)的化合物：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于使用锡和盐酸，优选在脂肪醇中，甚至更优选在乙醇中进行所述还原。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于使用氢和催化剂，优选在四氢呋喃、甲基四氢呋喃和/或甲苯中进行所述还原。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在介于-10和100℃之间的温度，优选介于0和15℃之间进行所述还原。

12.根据权利要求8所述的方法，其进一步包含所述步骤e)，其中通过与有机金属试剂的反应，将所述式(XII)的化合物转化为所述式(XIV)的化合物

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述有机金属试剂由乙基卤代物，优选溴代物，和金属，优选锌或镁获得和/或其使用所述有机金属试剂在介于10和30℃之间的温度进行和/或以相当于化合物(XII)1至5当量的量使用所述有机金属试剂。

14.根据权利要求12所述的方法，其进一步包含所述步骤f)，其中所述化合物(XIV)与有机酸的酸酐或卤代物反应并且氢化，在水解之后，以获得所述式(X)的化合物

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述有机酸的酸酐或卤代物优选为取代的或未取代的脂肪族或芳香族的有机酸的酸酐或卤代物，所述有机酸优选C₁-C₅烷基酸，任选地由1-3个卤素原子取代；苯甲酸，或苯乙酸，任选地由1-3个卤素原子、烷基和/或羧基基团取代；C₁-C₆二羧酸及其C₁-C₄脂肪酯。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于所述有机酸的酸酐或卤代物优选为乙酸、苯乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、氯苯甲酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、草酸或草酸的C₁-C₄单酯的酸酐或卤代物或者与甲酸的混合酸酐，甚至更优选三氟乙酸的酸酐或卤代物。

17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于以相当于化合物(XIV)1至5当量的量使用所述有机酸的酸酐。

18.根据权利要求14所述的方法，其特征在于在钯碳存在的条件下，优选在介于1和100巴之间的压力和/或介于0和100℃之间的温度进行氢化。