[发明专利]治疗心血管疾病的、活性药物成分与多不饱和脂肪酸酯的胶囊

说明书

发明领域

本发明涉及一种胶囊形式的药物组合物，该组合物包含悬浮在一种包含多不饱和脂肪酸烷基酯（PUFA）的油中的多聚物的微胶囊，其中这些微胶囊包含至少一种多聚物和一种活性药物成分，并且涉及该组合物用于治疗治疗和/或预防心血管疾病的用途。

发明背景

在用于治疗心血管疾病（尤其是用于治疗高血压）的最常用的活性药物成分中，存在血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）和血管紧张素II受体阻断剂（ARB，血管紧张素II受体拮抗剂）。ACE抑制剂和ARBs作用于肾素-血管紧张素系统。ACE抑制剂抑制血管紧张素转换酶，由此阻止血管紧张素I转变为血管紧张素II。它们是非常有效的抗高血压剂，这些抗高血压剂也用于心力衰竭和心肌梗塞的治疗。多数ACE抑制剂是以羧基（相对于仲氨基而言处于α位）处于二乙酯的形式来进行给药，尽管它的酸是生物学上有活性的形式。

ARB通过阻断动脉中的血管紧张素II受体以由此阻止其活动而起作用。因此，ARB也是用于高血压的一线疗法，尤其在患者由于ACE抑制剂而罹患咳嗽的情况下。ARB还用于心力衰竭和糖尿病肾病的治疗。

多不饱和脂肪酸（PUFA）在预防心血管事件方面同样具有已知的有益效果并且经常在罹患某些类型的心血管发作的患者的联合治疗中使用。对PUFA在抗高血压、降低血清胆固醇、抗高甘油三酯血症、抗心律失常、抗血小板、和抗炎作用方面有很多研究[Bucher H.C.等人，Am.J.Med.112:298-304(2002)；Benatti P.等人，J.Am.Coll.Nutr.23:281-302(2004)；Lee J.H.等人，Mayo Clin.Proc.83:324-332(2008)；Heinz R.等人，Adv.Ther.26:675-690(2009)]。

PUFA是必需脂肪酸并且应该从人的饮食中获得。根据第一不饱和度的位置（分别是n-3和n-6）它们被划分为ω-3和ω-6脂肪酸。主要的ω-3脂肪酸在鱼油中找到，比如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。PUFA能以甘油三酯或烷基酯的形式找到。ω-3脂肪酸烷基酯的商用组合物在脂肪酸的纯度和含量方面不同并且一般与EPA和DHA的含量相关来表示。

PUFA，以它们的任何形式，都容易被氧化并且应该在惰性气氛下存储并避光。商用组合物包含抗氧化剂以使它们的降解最小化。

上述药学上的抗高血压的活性成分（尤其是ACE抑制剂）的严重不稳定性同样是已知的。ACE抑制剂可以受制于三种类型的降解：a）内部的环化作用而形成二酮哌嗪类，b）支链的酯基的水解而给出二酸，c）氧化而产生不需要的有色产物。降解在液态和固态下都会发生。

根据WO 2006/050533 A2，EP 0317878 B1，US 5442008 A，US 5151433A，WO 2004/064809 A1和EP 1429748 B1，雷米普利的这些已知配制品的不稳定性受到不同因素的影响，比如机械应力（压缩）、制造方法、赋形剂、存储条件、热和湿气。其结果是，雷米普利需要非常受控的配制品条件以使分解最小化并避免上述降解产物（二酮哌嗪和二酸）的形成。根据WO 2008/000040 A1和WO 2008/001184 A2，不同赋形剂的选择会影响雷米普利和其他ACE抑制剂（比如喹那普利、依那普利或螺普利）的稳定性，由此加速它们的降解；而且，分解的一个重要原因是与制造过程相关联的机械应力。

根据US 2007281000 A1，为了改进这些对湿气敏感的活性药物成分的稳定性，可以将水清除剂化合物包含在该配制品中，比如在西拉普利情况下的共聚维酮。福辛普利是不稳定的，因为它在酯和磷酸二酯基上易受水解降解影响，并且群多普利酯基也是相同的情况；在EP 1906931 B1中这两种活性成分的组合物用二甲硅油进行稳定，因此环化作用、水解和/或氧化受到抑制。