[发明专利]尼古丁半抗原、免疫偶联物及它们的用途

说明书

版权声明

根据37C.F.R.§1.71（e）条，申请人指出，本文披露的一部分内容是受版权保护的。版权所有人不反对任何人复制专利文件或者披露的专利内容，因为这是出现在专利和商标局的专利文件或者记录中，但是保留其他任何方面的版权。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求申请号为61/276,679的美国临时专利申请（2009年9月14日提交）为优先权。在先申请的全部内容通过引用全文并且出于全部目的已纳入本专利申请。

背景技术

尼古丁，(S)-(-)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷，是一种成瘾性物质，富含于香烟、雪茄、烟斗和无烟烟草中。吸食香烟、雪茄、烟斗是在美国和世界各地都是普遍性的问题。尼古丁作用于中脑边缘的多巴胺系统并且与烟碱胆碱能受体结合导致生理依赖。在依赖性吸烟者中尼古丁的精神药理作用包括镇静、体重减轻、易激惹性降低、减少香烟的渴求、提高警觉性、并改善认知功能。剥夺尼古丁会导致戒断症状和尼古丁寻求行为的增加。

目前已经有一些用于治疗和预防尼古丁成瘾的疗法。这些治疗方法，通常仅仅依靠未受协助的依从（unaided compliance）和给予康复目的的尼古丁，它们基本上是无效的。例如，最常见的两种疗法，尼古丁透皮贴剂和尼古丁咀嚼胶，长期成功率不足20％。其他问题或副作用也认为是与这些疗法有关。特别是，渗透到血液中的尼古丁不足，因此增加了吸烟的欲望。与使用尼古丁咀嚼胶有关的问题例如是嘴部刺激症状（mouth irritation）、下巴酸痛、恶心等。与使用尼古丁透皮贴剂有关的问题例如是皮肤刺激症状（skin irritation）、睡眠障碍、和神经过敏等。

在该领域中，对与治疗尼古丁成瘾的更好方法的需要是存在的。本发明解决了本领域中这个和其他未了的需求。

发明内容

一方面，本发明提供了式（I）的半抗原化合物：

其中，X是不含有硫醇基团的连接片段部分。

在另一个方面，本发明提供了式（II）的免疫偶联物：

其中W是共价连接到载体部分R的连接片段部分，并且其中，该共价键不是硫醚键。本发明还提供了药物组合，其包括免疫学上有效量的免疫偶联物和生理学上可接受的赋形剂（vehicle）。该药物组合物可进一步包括合适的佐剂。

在相关的方面，本发明提供了用于在机体中诱导抗尼古丁免疫反应的方法。该方法需要使用此处披露的免疫学上有效量的免疫偶联物或药物组合物免疫接种机体。

在另一个方面，本发明提供了式（III）的免疫偶联物的制备方法：

其中，Y是有利于连接到载体部分的官能团，R是载体部分和n是整数，

为约3到约8，该方法包括首先把化合物A：

转化成化合物B：

然后把化合物B转化成式（III）的免疫偶联物。

在另一方面，本发明提供了一种能与本发明所披露的免疫偶联物相结合的抗体。进一步提供了药物组合物，其包括该抗体和生理学上可接受的载体或赋形剂。

对本发明本质和优点的进一步的理解，可参考下述说明书和权利要求来实现。

附图说明

图1显示了合成尼古丁半抗原AM1和生成合适的半抗原蛋白偶联物的线路图。

图2显示从n＝5的大鼠在自身给药过程中的抽取的NIC-BSA平均滴度。^*P<0.05。

图3显示了，在FR1-TO-20s模式下，通过接种疫苗加强的组和对照组的平均输注数量。＃P<0.10;^*P<0.05。

具体实施方式

I．概述