[发明专利]包含抗CD20抗体的高度浓缩的药物配制剂

说明书

本发明涉及供皮下注射用的，药学活性抗CD20抗体或此类抗体分子的混合物的高度浓缩的稳定的药物配制剂。在较高量的抗CD20抗体或其混合物外，此类配制剂包含缓冲剂、稳定剂或两种或更多种稳定剂的混合物、非离子型表面活性剂和有效量的至少一种透明质酸酶酶。本发明还涉及用于制备所述配制剂的方法及此类配制剂的用途。

发明背景

抗体的药学用途在过去数年里已经增加。在许多情况中，经由静脉内(IV)路径注射或输注此类抗体。不幸地，可以经由静脉内路径施用的抗体量受限于抗体的物理-化学特性，特别地受限于其在合适的液体配制剂中的溶解度和稳定性及受限于输注液体的体积。备选的施用途径是皮下或肌肉内注射。这些注射途径要求要注射的最终溶液中的高蛋白质浓度[Shire,S.J.,Shahrokh,Z.等,“Challenges in the development of high protein concentration formulations”,J.Pharm.Sci.2004;93(6):1390-1402;Roskos,L.K.,Davis C.G.等,“The clinical pharmacology of therapeutic antibodies”,Drug Development Research 2004;61(3):108-120]。为了增加体积，及由此增加治疗剂量（其可以安全且舒适地皮下施用），已经提出了使用糖胺聚糖酶酶以增加可以注射抗体配制剂的间质空间[WO2006/091871]。

目前出售的治疗用途的药学活性抗体的稳定的配制剂的例子如下：（利妥昔单抗(Rituximab)）是一种结合B细胞上的CD20抗原的嵌合抗体。商业配制剂是供静脉内(IV)施用的无菌的、澄清的、无色的、无防腐剂的液体浓缩物。利妥昔单抗以10mg/mL的浓度在100mg(10mL)或500mg(50mL)一次性使用管形瓶中供应。在9mg/mL氯化钠、7.35mg/mL脱水柠檬酸钠、0.7mg/mL聚山梨酯80、和注射用水中配制该产品。将pH调节至6.5。利妥昔单抗的适合于IV施用的一种备选液体配制剂披露于美国专利No.6,991,790中。

HERCEPTIN^TM（曲妥单抗(Trastuzumab)）是一种针对HER2受体的单克隆抗体（抗HER2），其目前在欧洲以150mg冻干粉末（含有抗体、二水合α,α-海藻糖、L-组氨酸和盐酸L-组氨酸和聚山梨酯20）形式销售，所述冻干粉末应当为了输注用注射用水重建以产生约21mg/ml的注射剂量。在美国和许多其它国家，销售装有440mg曲妥单抗的多剂量管形瓶。

AVASTIN^TM（贝伐单抗(Bevacizumab)）是一种针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，其目前在欧洲以两类管形瓶中的液体配制剂销售：分别为a)4ml中的100mg贝伐单抗和b)16ml中的400mg贝伐单抗，提供含有下列赋形剂的注射用水中的25mg/ml终浓度：二水合海藻糖、磷酸钠和聚山梨酯20。

虽然已经发现了上述抗体配制剂适合用于静脉内施用，但是期望提供供皮下注射用的，治疗活性抗体的高度浓缩的稳定的药物配制剂。皮下注射的优点在于它容许医学从业人员相当短的干预中在对患者将其实施。此外，可以训练患者自己实施皮下注射。通常，经由皮下路径的注射限于约2ml。对于需要多剂的患者，可以在身体表面的多个部位注射多个单位剂量配制剂。

皮下施用的下列两种抗体产品已经出售。

HUMIRA^TM（阿达木单抗(Adalimumab)）是一种针对肿瘤坏死因子α(TNFα)的单克隆抗体，其目前在欧洲以用于皮下应用的，0.8ml注射体积中的40mg剂量形式销售（浓度：50mg抗体/ml注射体积）。

XOLAIR^TM（奥马珠单抗(Omalizumab)）是一种针对免疫球蛋白E的单克隆抗体（抗IgE），其目前以150mg冻干粉末（含有抗体、蔗糖、组氨酸和一水合盐酸组氨酸和聚山梨酯20）形式销售，所述冻干粉末应当用皮下注射用水重建以产生125mg/ml注射剂量。

目前在市场上不可购得适合于皮下施用的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂。因此，期望提供治疗活性抗体的此类高度浓缩的稳定的药物配制剂供皮下注射。