[发明专利]VAP-1抑制剂用于治疗纤维变性疾病的用途

说明书

发明领域

本发明涉及VAP-1的抑制剂及其作为抗纤维变性剂的用途。此外，本发明涉及诊断纤维变性疾病的方法以及用于所述诊断方法的试剂盒。

发明背景

纤维变性疾病通常在创伤或慢性炎症后作为受干扰的伤口愈合过程的结果存在。纤维变性病理在定期暴露于化学和生物损害的器官，例如肝、肺、皮肤和肾中特别常见。无论病症是急性的还是慢性的，它们都具有共同的特征，即异常的成纤维细胞活化和胞外基质(ECM)的积累，导致器官功能的丧失，因为瘢痕组织替代了正常组织。该疾病是渐进的，常常是不可逆，具有差的预后和存活率。

不考虑损伤的原因，纤维变性瘢痕的组成与损伤非常类似。纤维变性严重程度的诊断和验证从预后观点看极其重要。治疗的决策过程高度取决于对纤维变性的评估、其进程以及并发症的发作。在肝纤维变性中，经皮的肝活组织检查是分级和分期肝病的金标准。然而，这是侵入性操作，通常具有与疼痛和不适相关的某些不可避免的风险和并发症。死亡率(归因于该操作的并发症)为1:1000至1:10000(Crockett等人，2006)。

发现血清单胺氧化酶活性水平在患与纤维变性相关的肝硬化、慢性肝炎和肝癌的患者中升高，但发现在患炎性结缔组织疾病例如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮的患者中是正常的(McEwen和Castell 1967，J Lab Clin Med.70：36-47；Ito等人1971Digestion.4：49-58；Ma Lin等人，1976，Proc Soc Exp Biol Med.151：40-3)。然而，已经考虑将升高的血清单胺氧化酶活性仅作为标志物或者作为对组织损伤的应答，并且其在纤维变性的发病机理中的作用还未知。

常规的治疗方法使用皮质类固醇和免疫抑制药物，主要靶向纤维变性的炎症过程。然而，不幸的是这些药剂具有很少的临床效果或者没有临床效果，并且存在治疗纤维变性疾病的新药物的明显需求。

发明简述

本发明的一些目的涉及作为抗纤维变性剂的VAP-1抑制剂、VAP-1抑制剂用于生产治疗纤维变性疾病的药物的用途，以及在需要其的人类受试者中预防、治疗或者减轻纤维变性疾病的方法，所述方法包括将有效量的VAP-1抑制剂施用给所述患者。

本发明另外的目的是提供在受试者中诊断纤维变性疾病的方法。该方法包括a)提供来自所述受试者的体液样品，b)在所述样品中测定可溶性VAP-1(sVAP-1)的量或者SSAO活性，c)基于sVAP-1的所述量或者SSAO活性诊断纤维变性。根据需要，可以将sVAP-1的量或者SSAO活性与参照体液中sVAP-1的量或者SSAO活性比较。

本发明另外的目的是提供在诊断纤维变性疾病的方法中使用的试剂盒。

在上述目的的一些实施方案中，VAP-1抑制剂是抗VAP-1抗体，例如包含选自SEQ ID NO 1-3的1-3个CDR共有序列的完全人的抗VAP-1抗体和/或包含选自SEQ ID NO 24-26的1-3个CDR共有序列的轻链多肽。在一些其他的实施方案中，所述抗VAP-1抗体具有包含选自SEQ ID NO4-8的第一CDR序列、选自SEQ ID NO 9-13的第二CDR序列和选自SEQID NO 14-18的第三CDR序列的重链多肽和/或包含选自SEQ ID NO27-31的第一CDR序列、选自SEQ ID NO 32-36的第二CDR序列和选自SEQ ID NO 37-41的第三CDR序列的轻链多肽。

在一些另外的实施方案中，所述抗VAP-1抗体具有包含选自SEQ IDNO 19-23的氨基酸序列的重链可变区和包含选自SEQ ID NO 42-46的氨基酸序列的轻链可变区。又在一些另外的实施方案中，所述抗体是重组的完全人重组抗体，其包含在SEQ ID NO 47中所述的重链多肽和在SEQ IDNO 48中所述的轻链多肽。

在上述目的的一些其他实施方案中，VAP-1抑制剂是SSAO抑制剂，例如选自肼衍生物、丙烯基胺和炔丙基胺、4-取代的-2-丁炔基胺、卤代烯丙基胺、吡咯啉衍生物、炔丙基二胺、烯丙基胺、二胺、4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物、氨基硫羰基衍生物、羧酰胺、磺酰胺、噻唑和/或胍衍生物、肟衍生物、二肼、芳基烷基胺(arylalkylamine)、唑烷酮、卤代烷基胺、苯磷硫胺和咪唑并吡啶衍生物。