[发明专利]3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物

说明书

相关申请

本申请要求2009年10月9日提交的美国临时申请第61/250,387号和2010年3月22日提交的美国临时申请第61/316,218号的优先权。这些文件的公开内容通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明提供3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物。

发明背景

蛋白激酶(PK)是调节不同的重要生物学过程的一组酶，所述生物学过程包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生等。蛋白激酶通过催化蛋白(或底物)的磷酸化并由此调节底物在各种生物学环境中的细胞活性而发挥它们的生理功能。除了在正常组织/器官中的功能之外，许多蛋白激酶还在大量的包括癌症在内的人类疾病中起到更专门的作用。蛋白激酶的亚类(也称为致癌蛋白激酶)在失调时，可以引起肿瘤形成和生长，且进一步促成肿瘤维持和进展(Blume-Jensen P等人，Nature 2001，411(6835)：355-365)。迄今为止，致癌蛋白激酶代表用于癌症干预和药物开发的最大且最有吸引力的蛋白靶标组之一。

Janus激酶(JAK)家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调节中起作用。目前，存在四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1(也称为Janus激酶-1)、JAK2(也称为Janus激酶-2)、JAK3(也称为白细胞Janus激酶；JAKL；L-JAK和Janus激酶-3)和TYK2(也称为蛋白质-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白质的大小范围为120至140kDa并包含七个保守的JAK同源(JH)结构域；其中之一是功能性催化激酶结构域，另一个是潜在地起到调节功能和/或用作STAT的停泊位点的假激酶结构域(Scott，Godshall等人，2002，上文)。

在JAK激酶水平阻断信号转导有希望用于开发人类癌症的疗法。还设想JAK激酶的抑制在罹患皮肤免疫病症例如银屑病和皮肤敏化的患者中具有治疗益处。因此，广泛寻找Janus激酶或相关激酶的抑制剂，且若干出版物报道了有效类别的化合物。例如，包括在下面示出的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的某些JAK抑制剂在2006年12月12日提交的美国序列第11/637,545号(US 2007/0135461)；2009年7月16日提交的美国序列第12/138,082号(US 2009/0181959)中报道；且化合物I的某些代谢物在2008年6月12日提交的美国序列第12/137,883(US 2008/0312258)中报道，其中每一个均通过引用整体并入本文。

因此，为了开发新的和更有效的治疗癌症和其它疾病的药物，不断需要抑制激酶例如Janus激酶的新的或改进的药剂。本文描述的代谢物、组合物和方法针对这些需求和其它目标。

发明概述

本发明尤其提供式I的化合物的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物：

或其药学上可接受的盐。

因此，在一个方面，本文提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

n个C-H基团各自独立地被C-OH取代；或，

一个CH₂基团独立地被C＝O取代；或，

一个C-H基团被以下基团取代：

两个C-H基团各自独立地被C-OH取代，且一个C-H基团被以下基团取代：

n是1、2、3或4；

条件是所述化合物不选自：

3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(3-羟基环戊基)丙腈；

3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-羟基环戊基)丙腈；

3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(3-氧代环戊基)丙腈；

和其药学上可接受的盐。

在式I的一个实施方案中，

氰基的α位碳原子不被C-OH或C＝O基团取代；和

氰基的β位碳原子不被C-OH基团取代。