[发明专利]制备青蒿素的光化学法

说明书

本申请要求要求享受在35U.S.C.§119下对2009年9月1日提交的欧洲专利申请09305805.5的优先权。

本发明人提供了新的制备青蒿素的光化学方法以及用于制备青蒿素的某些二氢青蒿酸衍生物。

青蒿素，即传统中药青蒿(Artemisia annua L.)的治疗活性成分，是具有过氧基团的类倍半萜烯内酯。青蒿素的化学结构如下式(A)所示：

青蒿素不仅具有优越的抗疟效果，而且对于其它寄生虫例如Schistosoma japonicum等具有有效的抗寄生物活性。而且，已经发现青蒿素是免疫抑制性的，并且曾经具有有前途结果的用于治疗红斑狼疮的临床试验。随着有关研究工作的扩展，已经发现与青蒿素相比，青蒿素的衍生物青蒿酯具有较强的免疫抑制活性。其在治疗红斑狼疮和一些皮肤病方面可以达到较好的治疗效果。

从一些研究已经发现，青蒿素或其衍生物在治疗癌症方面可以起着到作用。

青蒿素因此是有用的化合物，因而需要用于制备青蒿素的简易方法。

文献中公开了不同的合成途径，其中式(B)的二氢青蒿酸(DHAA)或DHAA衍生物，特别是其酯，用作起始化合物(Tetrahedron 2002(58)，909-923)。

这些DHAA衍生物用于方法，该方法包括尤其是用光敏剂对其进行光致氧化作用的步骤。进行进一步转化，从而得到青蒿素。特别地，在光致氧化作用之后获得的烯丙基氢过氧化物在极性非质子溶剂中经历重排。

DHAA的非对映异构体由式(B1)表示

Tetrahedron Letters，1993(34)，4435-4438公开了一种方法，其中光化学氧化在早期阶段使用以在包括16步的方法的第3步中获得青蒿素的合成中间体(化合物4)。该文献也公开了在方法的结束阶段使用的DHAA的甲酯。

但是，从DHAA或DHAA的甲酯开始的现有合成方法特别地具有以下缺点：

-使用经典方法制备DHAA酯效率较低或需要使用昂贵或不安全的试剂；

-最终由DHAA或其酯获得的青蒿素是不稳定的，由于存在副产物的介质，该副产物是当在进行该方法时通过二级反应例如开环反应得到的；和

-得到的青蒿素是收率低。

而且，文献中公开的方法包括多个步骤，这可能使得它们不适用于工业规模。

现在已经发现，通过使用二氢青蒿酸衍生物，其中羧酸官能团通过特定活化基团活化，可以通过一锅光化学法以高收率得到青蒿素，而同时显著降低生产成本。

已经发现，使用这些活化基团和使用特别设计的反应参数可以提供一种或多种以下优点：

-使用DHAA的活化衍生物作为起始物质可以限制通过干扰反应例如内酯化作用形成不期望的副产物；

-当使用这些活化衍生物时，反应的动力学可以增加，其中与DHAA或其酯相比，活化衍生物中的活化基团是较好的离去基团，；和

-制备DHAA的活化衍生物可以是一步简单和定量的过程。

为得到制备青蒿素的适宜方法，已经研究现有技术方法以分析和量化得到的不期望的副产物，特别是关于它们形成的动力学，以便于防止它们的出现和有助于形成青蒿素。

在该研究中，发现可以通过在反应过程中逐渐升高温度来控制不同反应中间体的形成。在低温(低于0℃)将起始产物转化为第一合成中间体，然后在0℃使该第一合成中间体转化为第二合成中间体。在之后的步骤中升高温度使得完成该第二合成中间体向青蒿素的转化。

因此发现，可以通过使用设计的温度水平优化工艺从而限制不期望的副产物的形成和增加青蒿素的收率。

该研究使得可以通过组合反应参数设计制备青蒿素的具体工艺，所述反应参数例如，温度、时间和合成步骤的顺序(“一锅”法)。

而且，通过充分地组合反应参数，现在可以进行“一锅”反应工艺而获得青蒿素，其中两步之后的氧化步骤合在一起，而这是现有技术中没有教导或暗示的。

提供了制备青蒿素的方法，其包括以下步骤：

-制备包含以下组分的混合物：

(i)式(I)二氢青蒿酸(DHAA)衍生物

其中

-X是O、S、NH或NO，

-Y是选自式(II)、(III)和(IV)的基团

或者当X是O时，Y可以表示OR₄