[发明专利]包含抗-HIV药剂的固体分散体

说明书

本发明涉及固体分散体，其包含下式化合物：

或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物，其制备方法及其用于生产药剂的用途以及治疗和/或预防病毒感染的方法，特别是逆转录病毒感染，和包含固体分散体的药物。

申请人开发出式(I)化合物作为用作非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的有前景的新颖候选物。该化合物预期可证明作为人免疫缺陷病毒(HIV)感染的单一治疗剂或作为抗-HIV组合疗法的一部分使用。

HIV导致慢性持续的进行性感染。所述疾病经过不同的阶段，从无症状的感染到病理性疾病AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。AIDS是由感染导致的疾病的最终阶段。HIV/AIDS疾病的特征是长期的临床潜伏期，伴随持续的病毒血症，其在最后阶段导致免疫防御的失效。

在20世纪90年代引入抗HIV联合疗法，使有效延缓疾病的进展并且因此大大增加HIV感染患者的生命预期成为可能(Palella等，N.Engl.J.Med.(新英格兰药物杂志)1998，238，853-860)。

目前市售的抗HIV物质通过抑制关键性的病毒酶逆转录酶(RT)，蛋白酶或整合酶，或HIV进入靶细胞来抑制HI病毒的复制(在Flexner，Nature Reviews Drug Discovery 2007，6，959-966中综述)。存在两类RT抑制剂：核苷和核苷酸类RT抑制剂(NRTI)，其通过在DNA聚合过程中的竞争性抑制或链终止起作用。非核苷类RT抑制剂(NNRTI)变构地结合于在RT活性中心邻近的疏水袋并且介导酶的构象变化。目前市售的蛋白酶抑制剂(PI)阻断病毒蛋白酶的活性中心并且因此阻止新形成的颗粒成熟为感染性的病毒体。唯一目前核准的整合酶抑制剂雷特格韦(Raltegravir)在HIV整合酶的活性中心结合并防止前病毒的DNA整合到宿主细胞基因组。进入抑制剂(融合抑制剂和共同受体拮抗剂)通过与HIV外壳蛋白相互作用或通过阻断细胞共同受体CCR5或CXCR4而防止细胞的HIV感染。

由于使用目前可获得的抗HIV药物的单一疗法在相当短的时间内即由于选择抗性病毒而导致治疗失败，所以在一般情况下，采用不同种类的一些抗HIV物质进行组合疗法(highly active antiretroviral therapy(高活性的抗逆转录病毒治疗)＝HAART；Carpenter等，J.Am.Med.Assoc.2000，283，381-390)。

式(I)化合物迄今的经验证明虽然其具有针对野生型及抗性HIV毒株的高度活性，该化合物容易形成非常稳定且仅微溶于水的晶体。这种形成仅微溶于水的晶体的倾向通常使其难以将式(I)化合物施用于患者，尤其是难以通过在HIV治疗中经常使用的口服途径施用于患者，而且更难以以这样的方式配制其，即使其能与抗-HIV组合疗法中的其它抗病毒活性剂成功地组合使用。

因此存在对于式(I)化合物的新型制剂的需要，其应显示在水性介质中明显改善的溶出性质，具有储存稳定性并且可以与其它抗逆转录病毒活性剂组合使用。

本发明的一个目的因此是提供这样的式(I)化合物的制剂，其容易将式(I)化合物释放至水性介质中并且其显示储存稳定性，特别是即使在长期储存后，基本不会改变在水性介质中的释放性质。

出人意料地发现本发明的固体分散体大大增加式(I)化合物在水性介质中的溶解性和溶出度并且可以长期储存。

本发明涉及固体分散体，其包含分散于聚合的惰性非毒性的药用赋形剂中的式(I)化合物：

或其盐、其溶剂合物、或其盐的溶剂合物。

在下面的描述及权利要求中，不论何时提到的式(I)化合物也包括其盐、其溶剂合物、及其盐的溶剂合物，除非另外清楚指明。

用于本发明目的的盐是式(I)化合物的生理上可接受的盐。

式(I)化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。

式(I)化合物的生理可接受的盐还包括常用的碱的盐，诸如，作为实例，并且优选地碱金属盐(例如，钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺诸如作为实例，并且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环已胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。