[发明专利]治疗增殖性疾病和病原性疾病的方法和组合物

说明书

发明背景

本发明涉及增殖性疾病和病原性疾病的治疗。

补体调节蛋白CD59在哺乳动物细胞表面表达，以保护宿主细胞免遭补体激活的旁观者效应(bystander effect)。CD59活性通过结合补体蛋白C8和C9并阻止C9掺入和聚合而抑制补体膜攻击复合物(MAC)的形成。在出芽成熟期间，多种包膜蛋白，例如人巨细胞病毒、HCMV、人T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)、HIV-1、猿猴免疫缺陷病毒、依波拉病毒、流感病毒和痘苗病毒，捕获CD59并用它来逃避补体系统(Stoiber等.Mol.Immunol.42：153-160(2005)，Bernet等.J Biosci28：249-264(2003)，Rautemaa等.Immunology 106：404-411(2002)，Nguyen等.J Virol 74：3264-3272(2000)，Saifuddin等.J.Exp.Med.182：501-509(1995)，Spiller等.J Infect Dis 176：339-347(1997))。其它病毒(例如松鼠猴疱疹病毒(Herpesvirus saimiri))表达帮助病毒避开补体系统的CD59样分子。另外，已经鉴定出也表达CD59样分子的微生物寄生虫(例如福纳氏虫(Naegleria fowleri)和Schistosoma manosni(Parizade等.J Exp Med 179：1625-1636(1994)，Fritzinger等.Infect Immun 74：1189-1195(2006)))。这些寄生虫(其许多是胞内的)被保护，以免遭由CD59导致的人补体介导的溶解，并且还利用CD59用于感染性(出处同上)。

癌症是以异常细胞不受控生长为标志的疾病。癌细胞克服了有限寿命的正常细胞所具有的阻碍，从而无限生长。随着癌细胞的不断生长，遗传改变可持续，直到癌细胞自身表现出更具侵袭性的生长表型。如果仍不治疗的话，就可发生转移(癌细胞经由淋巴系统或血流向机体的远端区扩散)，破坏健康组织。

CD59在许多癌细胞中过量表达。补体是抗体介导的癌细胞溶解的一种主要介质。CD59的上调和高表达可驱使针对以激活补体(作为其活性机制的组分)任何抗体介导的癌症治疗的抗性。由CD59过量表达所介导的抗性的实例是针对用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL)的抗CD20嵌合MAb利妥昔单抗的抗性。

因此，需要使病原体和癌细胞对补体介导的细胞死亡敏感的化合物和方法。

发明概述

一方面，本发明的特征在于包含抗体或其功能衍生物(例如单链抗体(scFv)、Fv、Fab、Fab′或F(ab′)₂)的蛋白，其与hCD59结合，抑制hCD59与补体蛋白C8和/或C9的结合，并且不独立诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞溶解(CDC)或细胞凋亡。这些蛋白可与ILYd4结合hCD59的相同表位和/或含有破坏ADCC、CDC和细胞凋亡的独立诱导的修饰。

在上述任何方面，所述抗体或其功能衍生物的轻链可变区含有至少1个(例如2或3个)以下互补决定区(CDR)：包含序列GASQSVSSSYLA(SEQ ID NO：11)的CDRL1，包含序列GASSRATGIPD(SEQ ID NO：12)的CDRL2，和包含序列YGSSPPVT(SEQ ID NO：13)的CDRL3；和所述抗体或其功能衍生物重链可变区包含至少1个(例如2或3个)以下CDR：包含序列SYDIN(SEQ ID NO：14)的CDRH1，包含序列WMNPNSGNTGYAQKFQG(SEQ ID NO：15)的CDRH2，和包含序列GKGSGYYNY(CDRH3；SEQ ID NO：16)的CDRH3。在一个实施方案中，所述抗体或其功能衍生物具有SEQ ID NO：4所示的轻链可变区序列(例如与SEQ ID NO：4具有80％、90％、95％、99％或100％序列同一性的序列)和SEQ ID NO：6所示的重链可变区序列(例如与SEQ ID NO：6具有80％、90％、95％、99％或100％序列同一性的序列)。