[发明专利]二肽基肽酶-4抑制剂与吡格列酮的复合药的药物组合物

说明书

本发明的背景

II型糖尿病是慢性和进行性疾病，起因于复杂的病理生理，涉及抗胰岛素性和胰岛素分泌受到损害的双重内分泌缺陷。II型糖尿病的治疗典型地起始于饮食和锻炼，而后进行口服抗糖尿病药的单疗法。对于许多患者，这些方案在长期治疗期间不能充分地控制血糖，导致在诊断之后几年之内的联合治疗的要求。然而，两种或多种口服抗糖尿病药物的共同处方对于许多患者可能产生复杂和很难遵循的治疗方案。两种或多种口服抗糖尿病药剂组合为单一片剂，可以提供递送联合治疗的潜在方法，而不会增加患者的每日方案的复杂性。这种制剂在其它疾病适应症中已经被很好地接受，例如高血压症(HYZAAR^TM，其是氯沙坦钾和双氢氯噻嗪的复合药)和降低胆固醇剂(VYTORIN^TM，其是西伐他汀和依泽替米贝的复合药)。 选择有效和耐受性更好的治疗是设计复合药片剂的主要步骤。此外，组分具有互补作用机理和相容的药物动力学特性是必要的。含有两种口服抗糖尿病药剂的销售的复合药片剂的例子包括Glucovance^TM(二甲双胍和优降糖)，Avandamet^TM(二甲双胍和罗格列酮)和Metaglip^TM(二甲双胍和格列甲嗪)。

目前，对于II型糖尿病的治疗，磷酸西他列汀一水合物和吡格列酮HCl各自可以以单独的片剂形式获得。相对于用单独的磷酸西他列汀一水合物或吡格列酮HCl进行治疗，用磷酸西他列汀一水合物和吡格列酮HCl的复合药(作用于不同靶向)来治疗II型糖尿病具有优良的效果。本发明提供了包含西他列汀或其可药用盐和吡格列酮HCl的药物组合物，其在单个双层片剂中，在治疗II型糖尿病方面具有优良的效果和稳定性。在本发明的双层片剂中，独立的吡格列酮HCl层可提供下列益处：提高吡格列酮层的稳定性，降低吡格列酮HCl在双层片剂的吡格列酮层中的歧化（disproportionation）作用。

盐酸吡格列酮(ACTOS?)是噻唑烷二酮PPAR-γ激动剂，主要通过降低抗胰岛素性来控制II型糖尿病(亦称非胰岛素依赖型糖尿病或成年人发作的糖尿病)。药理学研究表明，盐酸吡格列酮在肌肉和脂肪组织中提高对胰岛素的敏感性、抑制肝脏的糖原异生和提高血糖控制，同时降低循环胰岛素水平。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂代表一种开发的新类别的药剂，用于治疗II型糖尿病患者或改善其血糖控制。目前在临床试验中用于治疗II型糖尿病的具体DPP-4抑制剂包括：磷酸西他列汀(MK-0431)，维格列汀(vildagliptin)(LAF-237)，沙格列汀(saxagliptin)(BMS-47718)，阿洛利停(alogliptin)(X)，carmegliptin(X)，美罗利汀(melogliptin)(X)，度格列汀(dutogliptin)(X)，地那列汀(denagliptin)(X)，利拉利汀(linagliptin)(X)，P93/01(Prosidion)，SYR322(Takeda)，GSK 823093，Roche 0730699，TS021(Taisho)，E3024(Eisai)和PHX-1149(Phenomix)。例如，已经发现，II型糖尿病的人口服维格列汀(vildagliptin)或西他列汀可以降低空腹血糖（fasting glucose）和餐后血糖波动，这与显著地降低HbA_1c水平有关。对治疗II型糖尿病的DPP-4抑制剂的应用的评述可以参考下列出版物∶(1)H.-U. Demuth等人， “Type 2 diabetes-Therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors, Biochim. Biophys. Acta, 1751: 33-44(2005)和(2)K. Augustyns等人， “Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes”, Expert Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407(2005)。

具有下面结构式I的磷酸西他列汀是(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺的磷酸二氢盐。  

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