[发明专利]麦角硫因及类似物的合成方法

说明书

技术领域

本发明申请涉及合成麦角硫因及相关衍生物的新方法。

背景技术

麦角硫因(由Tanret于1909年从麦角(l’ergot de seigle)中发现)是一种天然来源的氨基酸，具有抗氧化性质，对应于下列结构式：

业已证实，其不仅存在于大量的真菌和分支杆菌中，而且存在于植物、动物和人体中。植物沿着它们的根系吸收由附着于其上的真菌生物合成的麦角硫因。高等生物体，并且特别是人类，仅仅通过其饮食来摄入该化合物。

因此，文献中业已提出该分子的一些合成，但是其中仅有两种可以获得L-麦角硫因(天然的对映异构体)。

国际专利申请WO 95/00494提出经过5步的L-麦角硫因合成，所述合成通过Nα，Nα-二甲基-组氨酸甲酯(其本身由L-组氨酸经过2步得到)与硫代氯甲酸苯酯反应，然后与氯甲酸乙酯反应，形成季铵，以及最终的硫和甲酯的脱保护。因此，这样的合成策略使得硫的保护成为必要，其不能以游离形式存在，以便于允许二甲基氨基基团的甲基化以通向甜菜碱官能团。此外，硫代氯甲酸苯酯必须由硫光气(CSCl₂)制备而得，所述硫光气是有毒的并且难于有效地在工业规模上大量使用的试剂。

专利申请US 2009/093642还描述了由组氨酸经过9步的L-麦角硫因的合成，所述合成通过打开咪唑环并与硫氰酸盐(如硫氰酸钾)反应，以产生2-硫代组氨酸(根据Heath所描述的方法，H.等人，J.Chem.Soc.，1951，2215)，然后通过叔丁基基团保护硫，形成季铵和硫的脱保护。除了使用大体积的盐酸以外，在酸性介质中使用的KSCN是高毒性的试剂。

这两种方法表现出一些共同点。除了它们较多的步骤数以外，它们累积了缺陷(不仅使用毒性强烈的试剂，而且使用大量的有机溶剂和浓盐酸)，这为环境方面带来风险。

鉴于这种合成策略，这两种方法起始于组氨酸或其N-二甲基化衍生物，共同地在生成甜菜碱基团之前引入硫，这表现出通过保护和脱保护的额外步骤使合成变得繁琐的缺陷。

因此，确实需要开发在工业水平上适用的麦角硫因及其衍生物的合成新方法，即所述方法不存在纯化困难，不使用对于人类和环境而言是危险的和有毒的产品或溶剂，并且允许在工业规模上以优良的收率和低廉的成本获得产品。

为了开发环境友好型方法，同时使用低毒性试剂，最小化步骤数以及在水性介质中进行反应，申请人已经决定采用“逆向”合成策略，所述策略由向已经具有甜菜碱基团的中间体中引入硫组成。该方法(完全独创的)能够被认为是通过在真菌体内L-麦角硫因的酶途径的生物合成的范畴内以相同方式进行的生物模拟(Askari，A.和Melville，D.B.，1962，J.Biol.Chem.，237，1615-1618)。

发明内容

因此，本发明申请的目的是一种合成下列通式(I)的衍生物的方法：

或其生理学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或所有比例的立体异构体的混合物，特别是其对映异构体的混合物，并且尤其是其外消旋混合物，

其中：

-R₁和R₂彼此独立地代表氢原子或(C₁-C₄)烷基基团如甲基，R₁和R₂基团中至少一个代表氢原子，并且有利地各自代表氢原子，和

-R₃、R₄和R₅彼此独立地代表(C₁-C₄)烷基基团如甲基，

所述方法包含下列连续的步骤：

(i)在硫醇存在的条件下，所述硫醇优选地溶解在反应溶剂中，所述反应溶剂尤其可以是水，在高于或等于60℃的温度下，下列通式(II)的化合物：

或其生理学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或所有比例的立体异构体的混合物，特别是其对映异构体的混合物，并且尤其是其外消旋混合物的裂解反应，其中：

代表

-R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如上所定义，