[发明专利]麦角硫因及类似物的合成方法

权利要求书

1.一种合成下列通式(I)的衍生物的方法：

或其生理学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或所有比例的立体异构体的混合物，特别是其对映异构体的混合物，并且尤其是其外消旋混合物，

其中：

-R₁和R₂彼此独立地代表氢原子或(C₁-C₄)烷基基团如甲基，R₁和R₂基团中至少一个代表氢原子，并且有利地每一个都代表氢原子，和

-R₃、R₄和R₅彼此独立地代表(C₁-C₄)烷基基团如甲基，

所述方法包含下列连续的步骤：

(i)在硫醇存在的条件下，所述硫醇优选地溶解在反应溶剂中，所述反应溶剂可以是水，在高于或等于60℃的温度下，下列通式(II)的甜菜碱型化合物：

或其生理学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或所有比例的立体异构体的混合物，特别是其对映异构体的混合物，并且尤其是其外消旋混合物的裂解反应，

其中：

代表

-R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如上所定义，

-R₆代表氢原子或(C₁-C₄)烷基基团或-CO-((C₁-C₄)烷基)基团，并且特别是氢原子或-COCH₃基团，并且更特别的是氢原子，和

-R₇代表氢原子或(C₁-C₄)烷基基团，并且特别的是氢原子，

以产生通式(I)的化合物，和

(ii)从反应介质中分离在前述步骤(i)中得到的通式(I)的化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述硫醇对应于通式R-SH，其中R代表直链的或支链的烷基链，并且优选直链的烷基链，所述烷基链包含1至8个，尤其是2至6个碳原子，由一个或多个选自OH、SH、NH₂和COOH的基团取代。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述硫醇选自半胱氨酸、二硫苏糖醇、2-巯基乙醇、2-巯基丙酸、3-巯基丙酸、巯基乙酸、巯基己酸和巯基醋酸，并且优选3-巯基丙酸。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(i)在介于60至120℃之间，尤其是介于80至100℃之间的温度下进行。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于所述通式(I)的化合物对应于下列通式(Ia)：

或其生理学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或所有比例的立体异构体的混合物，特别是其对映异构体的混合物，并且尤其是其外消旋混合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如权利要求1所定义。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于所述通式(I)的化合物代表麦角硫因，并且尤其是L-麦角硫因。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于所述通式(II)的甜菜碱型化合物由下列通式(III)的甜菜碱型化合物：

或其互变异构体或立体异构体或所有比例的立体异构体的混合物，特别是其对映异构体的混合物，并且尤其是其外消旋混合物的酸加成盐，不包括氢碘酸盐，

其中R₃、R₄和R₅如权利要求1所定义，

通过与溴，

然后与下列通式(IV)的半胱氨酸衍生物：

或其立体异构体或所有比例的立体异构体的混合物，特别是其对映异构体的混合物，并且尤其是其外消旋混合物的连续反应制备而得，

其中R₆和R₇如权利要求1所定义。