[发明专利]肝病的治疗方法

说明书

技术领域

本发明涉及治疗肝病和包括肝硬化和门静脉高血压在内的并发症的方法。具体地，本发明涉及治疗对肝产生直接或间接损害的非恶性肝病如病毒性或中毒性肝炎、脂肪肝的方法，以及用于治疗肝病的组合物。

发明背景

非恶性肝病包括中毒性肝炎如最常见中毒形式的酒精性肝炎，感染引起的肝炎如病毒性肝炎、脂肪肝，以及不太常见的表征为慢性炎症的免疫性肝病。

尝试改善肝功能的治疗总是次于原发性疾病过程治疗，但有许多尝试通过靶向不同病理过程组成来改善功能，所述病理过程包括细胞膜磷脂氧化以及细胞膜渗透性变化引起的细胞肿胀和缺氧。采用的一种关键方法是使用抗氧化剂，由黄酮木脂素如植物提取物水飞蓟素和水飞蓟宾开始(综述见Flora等，1998)。然而，这种黄酮木脂素在酒精性肝病中的功效令人失望(Angulo等，2000)，并有可能产生肝毒性作用(Bass；1999)。水飞蓟素的副作用在患者如病毒性丙肝和非酒精性脂肪肝病患者中最严重，所述病例中累积的黄酮木脂素水平报道为健康对象的4或5倍或更多(Schrieber等，Drug Metab.Dispos.2008年9月36(9)1909-16)。水飞蓟素的副作用包括胃部不适、恶心、轻微头痛、腹泻、呕吐和关节痛。还报道了水飞蓟素降低口服避孕药的有效性，在少见情况下所述副作用可包括严重的胃痛、出汗和肌无力。最近，使用了生育酚、双嘧达莫(Novikov等，1991；Vargas等，2001)和一系列新型合成和天然产生的抗氧化剂(Vaidya等，1996)。

这些包括了钙阻断剂异搏定、地尔硫卓和氨氯地平(Mason等，1999)，以及尼群地平(Thurman和同事，1998)。首先，认为这些试剂在兴奋性组织如心肌和动脉中时直接作用于肝细胞以阻断钙进入(Liang和Thurman，1992)，然而，很快认识到肝没有电压门控性钙通道，所述通道是这些药物在兴奋性组织中的靶标。因此，如果这些药物作用于肝脏，其需要以不同方式起作用。因而，发现许多钙阻断剂也是有力的抗氧化剂(Heo等，1997)。

还推测钙通道阻断剂可扩张肝动脉以增加氧合血到肝的递送(McLean.1998)。然而，药物如异搏定、地尔硫卓(Liang和Thurman，1992；Romero和同事，1994)及其它钙阻断剂的保护效果在分离细胞中出现，并因而独立于血流中药物诱导的改变。尚未确认低剂量口服给药的钙阻断剂对肝动脉血流的效果。还显示地尔硫卓对肝内微血管血流没有影响(Marteau和同事，1988)。

本文包括关于发明背景的讨论以解释本发明内容。其不视作在任意权利要求优先权日期上承认任何涉及的材料已发表、已知或作为部分公知常识。

发明概述

我们发现将对线粒体施加钙阻断效果和具抗氧化作用的钙通道阻断剂(具体是地尔硫卓)与源自天然产物的黄酮木脂素共同给予可显著改善肝细胞的功能，所述细胞经处理产生与慢性肝病中所出现类似的变化。

据信钙通道阻断剂且具体是地尔硫卓在患病细胞的效果能使细胞更适当代谢黄酮木脂素，从而减少副作用可能。

因此，我们提供治疗肝病患者的方法，包括给予(i)具有抗氧化效果的钙通道阻断剂的口服缓释制剂和(ii)至少一种黄酮木脂素。

在一个优选实施方式中，钙通道阻断剂是地尔硫卓且给予剂量为10-70mg/天。

在另一实施方式中，提供治疗肝病患者的方法，包括给予(i)具有抗氧化效果的钙通道阻断剂的口服缓释制剂和(ii)抗氧化有效量的黄酮木脂素。

所述黄酮木脂素一般以每天1-5000mg的量给予。

在一个实施方式中，也给予硫胺素且所用典型剂量可为每天1-200mg，优选为每天20-200mg硫胺素。

所述钙通道阻断剂和黄酮木脂素可以在同一单位剂量中或分开给予。地尔硫卓采用缓释制剂形式，其在一个实施方式中还包括黄酮木脂素且在另一实施方式中不包括黄酮木脂素，所述黄酮木脂素以缓释或非缓释制剂形式分开给予。

本发明还提供治疗和预防肝病的药物组合物，包括(i)具有抗氧化效果的钙通道阻断剂和(ii)至少一种黄酮木脂素。所述药物组合物通常是缓释组合物，提供各钙通道阻断剂和黄酮木脂素的缓释。

在一个实施方式中，所述缓释组合物可包括1-5000mg的至少一种黄酮木脂素(优选5-3000mg如10-2000mg或50-1000mg)和10-70mg如10-50mg含量的地尔硫卓构成的单位剂量。