[发明专利]大环整合酶抑制剂

说明书

本发明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制特性的二氮杂萘衍生物、其制备以及包含这些化合物的药物组合物。

HIV感染的治疗最初是由使用核苷衍生物的单一疗法组成，其虽然在抑制病毒复制方面取得了成功，但是，由于耐药菌株的出现，这些药物迅速失去了它们的效力。现已清楚，高突变率并结合快速复制使得HIV成为抗病毒治疗特别具有挑战性的目标。多种抗HIV活性剂联合治疗的引入改善了治疗结果。目前的护理标准是所谓的HAART(高效抗逆转录病毒治疗)，其提供了一种强大和持续的病毒抑制。HAART典型地涉及核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(分别为NRTI或NtRTI)与非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂或进入抑制剂的组合。目前抗逆转录病毒治疗的指导方针推荐至少三联治疗方案，甚至对于初始治疗而言也是如此。虽然HAART能将HIV抑制至检测不到的水平，但是，由于顺从性问题，仍然可能出现耐药性。还已经表明，耐药病毒被延续至新感染的个体，导致这些首次接受药物治疗的患者的治疗选择十分有限。

因此，对可用作抗HIV药物的新的和有效的化合物存在持续需求。特别是需要在对抗野生型病毒方面更有效，并且还可以对抗突变菌株、特别是目前获批的或几近获批的整合酶抑制剂如雷格特维(raltegravir)和埃替拉韦(elvitegravir)所选择出的突变菌株的另外的HIV整合酶抑制剂。在雷格特维治疗期间最频繁形成的主要突变包括N155H和Q148K/R/H，和不常见的Y143R/C。发现N155或Q148突变的获得导致了对不同结构的整合酶抑制剂的交叉耐药性。

需要在药动学和/或药效学性质方面有优势的整合酶抑制剂，特别是没有广泛蛋白结合的整合酶抑制剂。在研发其它整合酶抑制剂时应当考虑的其它方面包括良好的安全性、给药特性和/或不需要激发剂量。

另一些HIV整合酶抑制剂在现有技术中是已知的。例如，WO0255079、WO0230931、WO0230930和WO0230426(都属于Merck&Co.，Inc.)公开了一些用作HIV整合酶抑制剂的氮杂-和多氮杂-萘基甲酰胺。WO0236734(Merck&Co.，Inc.)又公开了一些用作HIV整合酶抑制剂的氮杂-和多氮杂-萘基酮。在Roggo等人，Journal of antibiotics(1996)中，公开了一些作为内皮缩血管肽拮抗剂和HIV-1蛋白酶抑制剂的螺环二氢苯并呋喃内酰胺。

EP0459449(Shionogi&Co.)公开了一些作为醛糖还原酶抑制剂的呋喃并[2，3-F]异吲哚。CS225002(Krepelka Jiri和Vlckova Drahuse)公开了一些能抑制小鼠和大鼠体内肿瘤的9-苯基-1H-苯并[f]异吲哚-1，3-二酮衍生物。类似地，CS210880(Krepelka Jiri，Vancurova Iva和Roubik Jiri)公开了一些作为抗肿瘤活性化合物的4-芳基萘-2，3-二甲酸酰亚胺类。Krepelka等人的文章，Collect.Czech.Chem.Commun.(1982)，47(1)，第304-14页公开了一些1-取代的4-芳基萘-2，3-二甲酸的N-取代的酰亚胺类的合成和抗肿瘤作用。在EP1874117(Smithkline Beecham Corp.和Shionogi)中也公开了作为HIV整合酶抑制剂的多环的氨基甲酰基吡啶酮类。WO2005118593(Bristol Myers Squibb)公开了一系列作为整合酶抑制剂的二环杂环，WO2004103278公开了一系列作为HIV整合酶抑制剂的酰基磺酰胺。Gilead Sciences Inc.在WO2005028478中公开了一系列作为整合酶抑制剂的氮杂-喹啉醇磷酸酯化合物并在WO2004035577中公开了一系列前有机化(pre-organised)三环整合酶抑制剂。此外，Instituto di Ricerche di Biologia Moleculare p Angeletti Spa在WO2005087766中公开了一系列吡啶并吡嗪和嘧啶并吡嗪-二酮化合物。此外，Instituto di Ricerche di Biologia Moleculare p Angeletti Spa在WO2004058757中还公开了一些四氢-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶和相关化合物。Japan Tobacco Inc在WO2004046115中公开了作为HIV整合酶抑制剂的4-羟喹啉化合物，并在US20080207618中公开了作为HIV抑制剂的6-(杂环-取代的苄基)-4-氧代喹啉化合物。