[发明专利]用于重定向抗体特异性的高亲和力衔接分子

说明书

相关申请

本申请要求2009年10月5日提交的美国临时申请系列号61/248,778和2009年11月2日提交的美国临时申请系列号61/257,351的优先权。上述申请的全部内容在此通过引用引入。

背景技术

重定向免疫系统以攻击新的靶标的概念作为用于靶向免疫治疗的有吸引力的策略长期以来引起科学家的兴趣。通过重定向天然的循环人抗体以攻击疾病区域如癌症、自身免疫性疾病和传染病中的所期望的靶标，人们可以避免特别免疫的需要。虽然这一策略已经显示出成功的早期迹象，但大多数研究没有超出体外验证的水平。例如，如果使用已经存在于一般人群中的抗体，这一策略将是特别有价值的并且可以制备成适于经口施用。因此，本领域需要改进的重定向抗体特异性的方法。

发明内容

本发明提供分离的衔接分子，特别是双特异的衔接肽，其以高结合亲和力和选择性结合抗体和期望的目标分子。由于其高结合亲和力和选择性，本发明的衔接分子能够有效地将循环抗体重定向至通常不被抗体分子结合的目标分子。此外，本文中披露的衔接分子提供了与传统的抗体介导疗法相比的一种或多种下述优点：1)使得能够同时募集多个抗体类效应子功能；2)可以使用本发明的方法快速产生；3)具有低商品成本；和4)当向使用对象施用时不引起IgE-介导的超敏反应。

所述衔接分子通常包含与一个或多个配体部分连接的一个或多个靶向部分。在某些实施方式中，所述配体部分包含一个或多个Gal抗原(例如，Gal-α-1-3-Gal)或其模拟物。在一个实施方式中，所述靶向部分包含肽，例如VEGF或TNFα-结合肽。示例性的VEGF-结合肽具有一个或多个如SEQ ID NO.1、2、3和/或4所示的氨基酸序列。在另一个优选的实施方式中，所述肽(例如，如SEQ ID NO.1、2、3和/或4所示的肽序列)与包含一个或多个Gal抗原(例如，Gal-α-1-3-Gal二糖)的配体部分连接。

在其它实施方式中，靶向部分包含一个或多个抗体或其抗原结合片段。合适的抗体包括但不限于阿昔单抗(Abciximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿仑珠单抗(Alemtuzumab)、巴利昔单抗(Basiliximab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、聚乙二醇塞妥珠单抗(Certolizumab pegol)、达利珠单抗(Daclizumab)、依库珠单抗(Eculizumab)、依法利珠单抗(Efalizumab)、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔单抗(Infliximab)、莫罗单抗(Muromonab)-CD3、那他珠单抗(Natalizumab)、奥马珠单抗(Omalizumab)、帕利珠单抗(Palivizumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、兰尼单抗(Ranibizumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)和/或戈利木单抗(Golimumab)，或其抗原结合片段。在优选的实施方式中，抗体(例如，一个或多个上面公开的抗体)或其抗原结合片段与包含一个或多个Gal抗原(例如，Gal-α-1-3-Gal)的配体部分连接。在另一个优选的实施方式中，抗体(例如，一个或多个上面公开的抗体)或其抗原结合片段与包含一个Gal-α-1-3-Gal二糖的配体部分连接。在另一个优选的实施方式中，包含一个或多个Gal抗原(例如，Gal-α-1-3-Gal)的配体部分与抗体的一个或多个可变区连接。

在其它实施方式中，靶向部分包含抗体样分子。合适的抗体样分子包括但不限于Adnectins、亲和体(Affibodies)、DARPins、Anticalins、Avimers和Versabodies，或其抗原结合片段。在优选的实施方式中，抗体样分子与包含一个或多个Gal抗原(例如，Gal-α-1-3-Gal)的配体部分连接。

在其它实施方式中，本发明的靶向部分包含细胞表面受体或其片段的细胞外部分。合适的细胞表面受体包括但不限于TNF家族受体(例如，TNFα受体，例如，人TNFα受体)和酪氨酸激酶家族的生长因子受体(例如，p185HER2)。在优选的实施方式中，细胞表面受体分子的细胞外部分与包含一个或多个Gal抗原(例如，Gal-α-1-3-Gal)的配体部分连接。在另一个优选的实施方式中，细胞表面受体分子的细胞外部分与包含一个Gal-α-1-3-Gal二糖的配体部分连接。