[发明专利]费城染色体阳性白血病的治疗方法

说明书

技术领域

本发明涉及费城染色体阳性(Ph+)白血病包括慢性髓样白血病的治疗方法，特别地，本发明涉及用于这种骨髓增殖性疾病治疗的联合治疗。

背景技术

许多白血病类型，包括慢性髓样白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)可以表现出被称为费城染色体(Ph)的染色体异常。这种异常由t(9；22)(q34；q11)的特异相互易位产生，其融合了9号染色体的埃布尔森激酶基因(ABL)与22号染色体的断点簇区(BCR)基因，导致BCR-ABL蛋白质产物：组成性激活的酪氨酸激酶2。BCR-ABL通过几个细胞内的信号转导途径促进细胞的存活和增殖，并参与疾病中的恶性转化(参见Savona M和Talpaz M.Nature Reviews Cancer，May 2008)。

BCR-ABL酪氨酸激酶分子结构和疾病机制的知识引起了酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的开发，也许是源于转化医学的迄今最成功的结果。伊马替尼(如甲磺酸伊马替尼；格列维克或格列卫；诺华，巴塞尔，瑞士)是有效用于CML患者的第一种TKI。20世纪90年代末将其引进到临床医药后，CML的自然病程对许多患者已变得非常顺利。而且，由于靶向治疗的相对准确性，TKI治疗将对正常细胞的间接影响降到最低。然而，即使有这样的成功，伊马替尼治疗往往不是治愈性的，起抑制作用但不能消除疾病。

此外，由于耐药或不耐受，并非所有患者均能受益于伊马替尼。因此，开发了另外两种TKIs，达沙替尼(Sprycel；百时美施贵宝)和尼洛替尼(Tasigna；诺华)。达沙替尼是325倍伊马替尼体外效力的BCR-ABL抑制剂，并能抑制Src家族激酶。尼洛替尼是具有增强的BCR-ABL特异性的伊马替尼类似物。然而，在这个时候伊马替尼作为第一线CML治疗选择TKI的地位是建立在这种药物几乎不产生明显副作用上的。副作用的问题是非常重要的，因为CML患者通常需要长期依赖伊马替尼，由于其并不总能治愈CML，而只是在连续服用(例如，每天)的基础上仅仅稳定病情。

据认为，伊马替尼和其它TKIs是一种慢性或长期治疗的原因是，尽管TKIs在消减细胞方面有效，但白血病干细胞对这些TKIs不太敏感，并且，已揭示这反映了这些干细胞在相关突变BCR-ABL的要求下降。表现为难以应用伊马替尼进行TKI治疗的原始Ph+白血病干细胞提供了BCR-ABL突变的避难所，并在缺乏TKIs的情况下将这种突变传递给其后代，从而保持这种疾病。由于费城染色体以及随之的白血病细胞功能失调的分子生物学已经阐明，后代白血病细胞中的“干性(stemness)”性质已被确认。

因此，仍然有必要开发降低TKIs局限性，诸如长期应用需要以及TKI抗性和TKI不耐受发展的治疗方案。

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发明概述

一方面，本发明提供了用于治疗Ph+白血病患者的方法，所述方法包括给患者施用：(i)BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，和(ii)选择性结合在Ph+白血病干细胞的细胞表面受体上表达的药物。

另一个方面，本发明提供(i)BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，和(ii)选择性结合在Ph+白血病干细胞的细胞表面受体上表达的药物在Ph+白血病患者治疗或药剂制备中的应用。

本发明还提供了用于治疗Ph+白血病患者的药物，其包括(i)BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，和(ii)选择性结合被Ph+白血病干细胞表达的细胞表面受体的药物。

又一个方面，本发明还提供了试剂盒，其包含(i)BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，和(ii)选择性结合在Ph+白血病干细胞的细胞表面受体上表达的药物；以及任选的(iii)依照用于患者Ph+白血病治疗的方法施用所述酪氨酸激酶抑制剂和所述药物的说明书。

附图说明

图1是应用3例患者的CML样本，观察在各种细胞培养条件下细胞p-STAT5水平实验的图解。在这些实验中使用的CD123抗体是7G3(人IL-3Rα的鼠源抗体)。