[发明专利]吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的方法。

其中，取代基R¹、R²和R′如下文定义。此外，本发明涉及用于制备吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的方法的中间体和起始原料的制备方法。此外，本发明涉及根据本发明的方法的用途。

发明背景

WO 2005/092877公开了如下通式的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

其中，基团R¹至R⁶和R^7a、R^7b、R^7c如下文定义。这些化合物对钠依赖性葡萄糖共转运载体SGLT(尤其是SGLT2)具有有价值的抑制作用。

WO 2006/117359公开了1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型及其合成。

WO 2006/120208公开了多种合成如下通式的化合物的方法：

其中，R¹表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基。其中的实施例XVIII涉及1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的合成。根据其中的方案E，于低温将(S)-3-[4-(5-碘-2-氯-苄基)-苯氧基]-四氢呋喃与i-PrMgCl/LiCl于THF中反应，形成有机金属中间体。于水溶液终止步骤中，添加NH₄Cl水溶液(25重量％)。在添加甲基-叔丁基醚之后，分离出含有中间产物的有机层。在试图放大该方法的规模时观察到，水溶液层与有机层的分离可能造成困难，例如会形成三相。

发明目的

本发明的目的在于找出一种制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的有利方法；具体地，找出一种稳健的方法，其中，利用该方法可获得高产量、高对映异构体纯度或非对映异构体纯度的产物，且可以以商业规模(具有低技术成本和高空间/时间产量)制备产物。

本发明另一目的在于找出一种制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的商业上可行的方法，其包括水溶液终止步骤，其可以可靠且容易地分离水相与有机相。

本发明的另一目的在于提供一种制备前述制备方法中的起始原料的方法。

本领域技术人员可直接根据前文及后文中的描述明了本发明的其它目的。

发明内容

在第一方面中，本发明涉及一种制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的方法，

其中，

R¹表示C_1-3-烷基、环丁基、环戊基、环己基、(R)-四氢呋喃-3-基、(S)-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且

R²相互独立地表示氢、(C_1-8-烷基)羰基、(C_1-8-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C_1-3-烷基)-羰基、苯基-C_1-3-烷基、烯丙基、R^aR^bR^cSi、CR^aR^bOR^c，其中，两个相邻的R²基团可相互键结形成桥基SiR^aR^b、CR^aR^b或CR^aOR^b-CR^aOR^b；且

R′表示氢或C_1-6-烷基；

R^a、R^b、R^c相互独立地表示C_1-4-烷基、苯基或苯基-C_1-3-烷基，且烷基可被卤素单取代或多取代；

L1相互独立地选自如下基团：氟、氯、溴、C_1-3-烷基、C_1-4-烷氧基和硝基；

且上述基团定义中所提及的苯基可被L1单取代或多取代；

该方法包括步骤(S2)、(S3)和(S4)：