[发明专利]用作为加压素V2受体拮抗剂的[1,4]-苯二氮

说明书

发明领域

本发明涉及一种新型的[1，4]苯二氮类衍生物、它们制备的过程、这些过程中所使用的中间体以及含有这些化合物的药物组合物。本发明的其他方面涉及了依据所述化合物干预肽类激素、加压素及其受体的能力，从而定向至使用所述[1，4]苯二氮类衍生物而进行的治疗。特别就加压素V2受体拮抗剂来说，它可用于治疗血管阻力增加、心功能不全和水潴留的症状。

本发明的背景

主要从后脑垂体分泌出的九肽精氨酸加压素(AVP)能对诸如荷尔蒙和神经递质的许多生物作用产生效应。被定义为V1a、V1b及V2的三个G蛋白偶联受体涉及了AVP结合和细胞活化过程，以产生诸如在肾脏内重生吸收水分(V₂)、膀胱、子宫和血管平滑肌的收缩(V_1a)、肝脏中糖原分解(V_1a)、血小板凝集血小板凝集(V_1a)及促使垂体前叶腺释放肾上腺皮质激素等等的重要生理反应(V_1b)。另外，AVP也负责在中枢神经系统内调控侵犯性社会行为、性行为、应激反应和记忆。

肾小管上皮细胞上的V₂受体可调和受AVP诱发的抑制尿分泌，从而保持正常的血浆渗透压。因此，选择性的九肽加压素V2受体拮抗剂令外界对于它们治疗肾脏再吸收过度水分疾病的潜在用途产生关注。举例来说，加压素V2受体拮抗剂的促排水效果导致患有充血性心脏衰竭的清醒狗降低了外周血管阻力(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在特定的病理状态中，渗透压可能会不适当地将血浆抗利尿激素水平升高，从而造成肾脏水潴留和低钠血症。伴有水肿状况(肝硬化、充血性心脏衰竭、肾功能衰竭)的低钠血症也可能伴随着抗利尿激素分泌不当(SIADH)的综合征。用加压素V-2受体拮抗剂治疗患有SIADH的老鼠却更改了它们现有的低血钠(G.Fujisawa，Kidney Int.1993，44(1)，19)。

鉴于上述情况，我们有需要继续寻找新的治疗药物，以治疗由血管加压素受体介导的疾病，特别是由V2受体介导的疾病，并且治疗伴随这种疾病的其他状况。

有关发明的详细说明

因此，本发明的目的是提供一种新型的加压素受体拮抗剂，其特点在于式(I)

其中；

n是0、1、2或3；

R₁是氢；C_1-6烯基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C_1-6烷氧基、羟基羰基、C_1-6烷氧羰基或卤代C_1-6烷氧基的取代基取代；或C_1-6烷基任选地被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C_1-6烷氧基、羟基羰基、C_1-6烷氧羰基或卤代C_1-6烷氧基的取代基取代。

R₂是任选地被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C_1-6烷氧基、羟基羰基、C_1-6烷氧羰基或卤代C_1-6烷氧基的取代基取代的C_1-6烷基；或

R₁和R₂与它们所连接的原子一起可以形成6元杂环，其中杂环可以被选自羰基或羟基的取代基取代；

R₃独立地选自氢、羟基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基；

R₄及R₅个别独立地选自氢、羟基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基；

R₆独立地选自苯基或C_1-6烷基；

和药学上可接受的映异构体、外消旋体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多形体及其盐。

以下是本说明书和权利要求中所使用的术语定义。除非另有说明，本文中为一组或一个单词所提供的初始定义也适用于整个说明书和权利要求的单词，无论是单独或作为另一组的一部分。