[发明专利]用于治疗MCP-1介导的炎性疾病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗MCP-1介导的炎性疾病的药物组合物。

更具体地，本发明涉及一种药物组合物，其包含下述组分的组合：1-苄基-3-羟甲基-吲唑，选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂，和/或选自他汀类(statin)衍生物的降胆固醇药(cholesterol lowering agent)。所述组合在降低MCP-1水平方面表现出累加活性和协同活性，因而显著改善炎症应答抑制，并从而减少在遭受炎性疾病的患者中发生的并发症。

背景技术

如已知的，MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)是一种属于β亚家族的趋化因子的蛋白。MCP-1对单核细胞具有强大的趋化作用，并还对T淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞发挥它的作用(Rollins B.J.，Chemokines，Blood 1997；90：909-928；M.Baggiolini，Chemokines and leukocyte traffic，Nature 1998；392：565-568)。

属于β亚家族的其它趋化因子是，例如，MCP-2(单核细胞趋化蛋白-2)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α和MIP-1β、RANTES。

β亚家族与α亚家族的差别在于，在结构中，β亚家族的前2个半胱氨酸是邻近的，而对于α亚家族而言，它们被插入的氨基酸隔开。

MCP-1由不同类型的细胞(白细胞、血小板、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)生成。

在所有已知的趋化因子中，MCP-1显示出对单核细胞和巨噬细胞的最高特异性，对于所述细胞而言，它不仅构成趋化因子，而且构成活化刺激物，从而诱发生成多种炎症因子(超氧化物类、花生四烯酸和衍生物、细胞因子类/趋化因子类)的过程，并放大吞噬细胞活性。

趋化因子(一般而言)和MCP-1(具体地)的分泌通常由不同的促炎症因子诱导，例如白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、TNFα(肿瘤坏死因子α)、干扰素-γ(干扰素γ)和细菌脂多糖(LPS)。

通过阻断趋化因子/趋化因子受体系统来阻止炎症应答，代表药物介入的主要靶标之一(Gerard C.和Rollins B.J.，Chemokines and disease.Nature Immunol.2001；2：108-115)。

有大量证据提示，MCP-1在炎症过程中起关键作用，且已经被指示是不同病理学中的新的且验证过的靶标。

在具有关节和肾的炎性疾病(类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病和移植后排斥)的患者的情况下，已经得到MCP-1的大量生理病理学贡献的证据。

但是，最近，已经指出MCP-1属于在神经系统的炎性病理学(多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默氏病、HIV-相关的痴呆)和其它病理学和病症中所涉及的因子，具有和没有明显的炎性组分，包括特应性皮炎、结肠炎、间质肺病理学、再狭窄、动脉粥样硬化、外科手术(例如血管成形术、动脉切除术、移植、器官和/或组织置换、假体植入)以后的同种异体移植物排斥、癌症(腺瘤、癌和转移灶)和甚至代谢疾病诸如胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖症。

另外，尽管事实上趋化因子系统涉及控制和抑制病毒感染，最近的研究已经证实，某些趋化因子和尤其是MCP-1的应答可能在宿主-病原体相互作用的情况下具有有害的作用。具体地，已经指出MCP-1属于促成由α病毒介导的病理学中的器官和组织损伤的趋化因子，所述损伤的特征在于单核细胞/巨噬细胞在关节和肌肉中的浸润(Mahalingam S.等人，Chemokines and viruses：friend or foes？Trends in Microbiology 2003；11：383-391；Rulli N.等人，Ross River Virus：molecular and cellular aspects of disease pathogenesis.2005；107：329-342)。

欧洲专利EP-B-0 382 276描述了许多具有止痛活性的1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物。另一方面，欧洲专利EP-B-0 510 748又描述了这些衍生物用于制备药物组合物的应用，所述药物组合物可有效地治疗自身免疫病。最后，欧洲专利EP-B-1 005 332描述了这些衍生物用于制备药物组合物的应用，所述药物组合物可有效地治疗由MCP-1的生成衍生出的疾病。