[发明专利]使用PI3K抑制剂治疗肝脏障碍

说明书

相关申请

本申请要求2009年7月21日提交的U.S.临时申请61/227,343的优先权。该临时申请的内容被引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及使用在体内抑制磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸激酶(PI3K)酶的化合物治疗某些肝脏障碍的方法。本发明提供了可用于治疗主要影响肝脏的多种障碍的化合物、组合物和组合。

技术背景

磷脂酰肌醇的各种磷酸化形式是许多细胞功能的关键调节剂，包括细胞的初级代谢、生长和增殖、分化、细胞迁移、免疫应答和细胞凋亡。因为它们牵涉胞调节的许多方面，当候选药物抑制磷脂酰肌醇在其各种磷酸化形式之间的转化时，不一定能预测所述药物可能具有什么作用。例如，图1阐述了磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PI-4，5-P2，在本文中还称为PIP2)和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PI-3，4，5-P3，在本文中还称为PIP3)所起的一些已知的作用。PIP3激活众多受体，其中的一些涉及细胞生长、复制和死亡(细胞凋亡)。

近来已报道肿瘤抑制基因Pten在许多人癌症中突变，且在近一半的肝细胞性肝癌患者中其表达在减少或缺失。Pten的主要底物是PIP3，将其脱去磷酸形成PIP2。其与肝癌的密切关系尤其表明Pten对维持内稳态及在肝脏中预防肿瘤形成特别重要。还已证明肝细胞特异性Pten缺陷导致脂肪肝炎和肝癌。Y.Horie，等人，J.Clin.Investigation，113(12)，1774-83(2004)。Horie推断PI3K通路的受控制的阻断可能对易患NASH、肝硬化或肝癌的患者的治疗有益。近来还已经报道LY294002能抑制通过肝细胞暴露于产生活性氧的条件下而诱导的脂肪变性(脂肪累积)，LY294002是磷酸化PIP2以形成PIP3的激酶的抑制剂。R.Kohli，等人，J.Biol.Chem.282，21327-36(July 2007)。Kohli证实LY294002在饮食诱导p85表达和脂肪变性的模型系统中阻止脂肪变性发展，这证明了PI3K的抑制剂能阻断脂肪变性的发展。

在发达国家，由于高热量饮食和高肥胖率肝脏障碍日益普遍。这些都是可发展为肝硬化的脂肪肝病症的风险因素。NASH(非酒精性脂肪肝炎)是一种此类病症：其在1980被首次发现，但现在是公认影响数百万美国人的病症。Kohli等人。据信有3千万美国人具有非酒精性脂肪性肝病(FALD)，且据信其中约30％具有NASH。所以需要治疗与过度的脂肪堆积相关的肝脏障碍。本发明提供了用于预防和/或治疗此类病症的化合物和方法。

发明内容

本发明提供了可用于治疗肝脏障碍、尤其是其中Ptenis低表达或突变的肝脏障碍的化合物。能依据本发明预防和/或治疗的病症包括例如，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝脏脂肪变性、肝硬化、肝炎、肝腺瘤、胰岛素超敏反应(insulin hypersensitivity)和肝癌诸如肝细胞性肝癌、肝细胞腺瘤和肝细胞癌。本发明还提供了鉴别最可能对这些治疗有响应的患者的方法。

在一个方面中本发明提供了治疗具有肝脏障碍的个体的方法，所述方法包括向个体施用有效量的抑制PI3K的化合物。本文描述了用于这些方法的适合的化合物。

PI3K以异源二聚体存在，由p110单位和p85单位组成，存在几种PI3K的亚型(包含不同的p110和/或p85亚单位)。具体而言，有四种已知的p110亚单位，称为p110α、p110β、p110γ和p110δ。这些亚单位的组织分布不同，p110α广泛存在；p110β主要存在于某些组织如脑和肝中；且p110δ主要存在于脾和造血组织中。

在存在超过一种所述亚型的组织中，可能需要选择性抑制一种特定的亚型以达到需要的疗效，或者可能需要抑制这些亚型中的两种或全部。已知抑制所有亚型的化合物为且称之为全-PI3K抑制剂；选择性抑制所述亚型中的一种或两种的化合物在某些障碍特别有用，且在并非目标组织的组织中提供了降低不想要的副作用的可能性。本文描述的方法因而优选地使用选择性PI3K抑制剂，诸如相比其他亚型对PI3Kβ或PI3Kδ或者对这两种亚型更具活性的抑制剂。