[发明专利]ZNF217：乳腺癌复发、浸润和转移表型的一种新预后和预测生物标志物

说明书

本发明涉及用于确定乳腺癌预后的方法和试剂盒。方法涉及确定取自患者的样本中ZNF217基因的表达水平，其中ZNF217的过量表达与癌症的转移几率和再发/复发几率相关联。

癌症是主要的健康问题，每年使全世界几百万人死亡。癌症的诊断方法已经得到改进，现在经常有可能在早期诊断癌症。为了使癌症治疗有效，需要精确和简单的癌症预后方法。

经常基于组织学和临床数据确定癌症预后，如肿瘤大小、浸润、扩散到淋巴结或转移。然而，这种确定方式经常难以当在临床症状和组织学数据不可用或不可信时早期诊断的癌症中进行。

传统地，乳腺癌标志物如ERα(ER)(通过免疫组织化学检测)和ERBB2/HER2(通过免疫组织化学和/或FISH检测)已经用于癌症预后，并且ER-阴性和/或ERBB2/HER2-阳性的乳腺肿瘤是具有不良的预后的肿瘤。然而，约60-70％的乳腺癌是ER+乳腺癌，而ERBB2/HER2+乳腺癌仅代表全部乳腺癌的约15-20％。因此急需新的预后生物标志物，或者向目前使用的生物标志物增加新的预后/预测价值，或者预测癌症的复发/再发，特别是在目前视为“具有较好预后的癌症”的那些乳腺癌，即在ER-阳性乳腺癌中，和特别地，在ER-阳性HER2-阴性乳腺癌中。

近来，已提出了免疫组织学(ER、PR、HER2、KI67)和/或临床(SBR)参数将乳腺癌分类为生物上独特和行为完全不同的亚型(Blows等，2010；Cheang等，2009；Hugh等，2009；Millar等，2009；Nguyen等，2008)。不同分子亚组的预后和化学治疗敏感性不同。Luminal-样癌症是ER+和/或PR(黄体酮受体)-阳性的，并且因此对于内分泌治疗敏感，具有比HER2+和Triple阴性亚型更有利的预后，甚至在不进行任何治疗的情况下。Luminal B亚型与表达HER2或具有由KI67或SBR给出的高增殖表型的那些亚型等同(考虑观察到的有丝分裂次数)(Cheang等，2009；Hugh等，2009；Millar等，2009；Nguyen等，2008；Voduc等，2010)。已显示Luminal B乳腺癌具有比Luminal A乳腺癌更不利的长期存活率(Blows等，2010；Cheang等，2009；Hugh等，2009；Nguyen等，2008；Voduc等，2010)。最重要的是关于旨在将Luminal亚类，特别是Luminal A亚类重新分级的标志物。

WO98/02539描述了来自癌症相关的染色体20上扩增区域的基因。披露的基因可以用作对20q13扩增子特异的探针，用于监测肿瘤细胞基因组中相应序列的相对拷贝。根据此文件，ZABC-1基因(ZNF217基因)定位于20q13.2扩增子的核心，并且在原发性和具有20q13.2扩增的乳癌细胞系中过量表达。根据WO98/02539，是否存在20q13蛋白和/或20q13蛋白的表达水平是是否存在癌症或癌症程度的指示。然而，在WO98/02539中，肿瘤样本中未测量ZABC-1基因(ZNF217基因)的表达水平，而较短的无病存活仅与高水平20q13扩增相关联。

WO2006/065940描述了新的预后和治疗靶标，HTPAP基因，当其扩增后可以在乳腺癌患者中赋予不良的预后。HTPAP基因的扩增可以与其它扩增如ZNF217扩增子的检测相关。

Sun Guiqin等(2008)描述了ZNF217沉默对于人类卵巢癌细胞系生物行为的影响(Sun等，2008)。

根据Li Jing等(2006)，ZNF217扩增与卵巢癌显著相关(Li等，2006)。

Quinlan等(2007)关注ZNF217是致癌基因的证据，其在多种癌症中扩增(Quinlan等，2007)。

Huang Guiqing等(2005)提供了实验室实验，显示ZNF217抑制与化学治疗和端粒功能紊乱有关的细胞死亡(Huang等，2005)。

WO03/079748涉及通过ZNF217抑制的癌症治疗的作用增强。