[发明专利]3-(4-氨基-1-氧代-1, 3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2, 6-二酮的固体形式及制备它们的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年9月17日提交的美国临时专利申请No.61/243,204的权益和优先权，其内容通过引用在此并入。

发明领域

本发明涉及3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的新颖的晶体形式或无定形形式，及其制备方法，包括该新颖形式的药物组合物。

背景

3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或来那度胺(lenalidomide)已知用于治疗和预防多种疾病，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌症。形式A是美国专利7,465,800中公开的无水形式。

发明概述

我们已经获得显示出独特性质的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体和无定形形式。

晶体形式I的合成

附图简述

在附图中：

图1a-b是形式I的特征X射线粉末衍射图。

图2是形式的差示扫描热量图。

图3是形式I的热重量分析图。

图4a-b是形式I的红外漫反射图。

图5是无定形形式的特征X射线粉末衍射图。

图6a-c是无定形形式的红外漫反射图。

发明详述

一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式，其具有2θ在约12.1±0.2、13.4±0.2、18.9±0.2、23.9±0.2和25.8±0.2度的X射线粉末衍射图。

该晶体形式可具有基本上根据图1a-b所示的X射线粉末衍射图。

该晶体形式可具有峰在约1698、1662、1493、1350和1203波数的红外漫反射图。

该晶体形式可具有基本上根据图4a-b所示的红外漫反射图。

一种用于制备本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的方法，包括：

(a)在水溶液中加热3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，

(b)从所述水溶液中分离3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式，及

(c)干燥所分离的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式。

一种用于制备本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的方法，包括：

(a)将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮溶解在甲醇中以产生第一溶液，

(b)从所述第一溶液除去一部分甲醇；

(c)加入水以产生第二混合物；

(d)从所述第二混合物中除去一部分水和甲醇，然后分离所述3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式，及

(e)干燥所分离的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式。

一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无定形形式。

无定形形式可具有基本上根据图5所示的X射线粉末衍射图。

无定形形式可具有峰在约1708、1609、1493、1348和1206波数的红外漫反射图。

无定形形式可具有基本上根据图6a-b所示的红外漫反射图。

一种用于制备本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无定形形式的方法，包括：

(a)将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮溶解于甲醇，及

(b)除去溶剂以得到所述3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无定形形式。

包含治疗有效量的晶体形式I的药物组合物可包括药学上可接受的载体。

包含治疗有效量的无定形形式的药物组合物可包括药学上可接受的载体。

3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮形式I的制备