[发明专利]癌细胞凋亡

说明书

技术领域

本发明提供了用于治疗癌症的药物和方法，特别是一种使癌细胞凋亡的疗法。更具体而言，本发明提供了通过凋亡来治疗除黑素瘤以外的癌症的地塞米诺或其衍生物。

背景技术

美国专利No.4,876,276中公开的地塞米诺(dexanabinol)为1，1二甲基庚基-(3S，4S)-7-羟基-Δ⁶-四氢大麻酚。地塞米诺是一种不影响精神状态的大麻素(cannabinoid)，之前已经证明其能够在体外快速杀死黑素瘤细胞。

国际专利申请WO2009/007700描述了地塞米诺在治疗黑素瘤癌细胞中的用途。其描述了地塞米诺的致凋亡作用，但没有公开其作用机制，并且在当时也没有完全理解该作用机制。因此，此前也就无法预见该药物在用于除黑素瘤以外的其它癌细胞中的可应用性。在该已有申请中，公开了地塞米诺是通过抑制黑素瘤细胞的核因子κ-B(NFκB)，从而治疗黑素瘤的。此外，也已经证明了地塞米诺在黑素瘤中既诱导凋亡，又抑制细胞的增殖。

我们已经发现与仅通过与NFκB结合相比，地塞米诺的作用机制要更加复杂。与WO‘700中预期的相比，本发明的创造性在于以下创新点：由于对作用机制的新的认识，从而确定了地塞米诺能够在其中诱导凋亡的其它类型的癌症。其具有复杂的结合属性以及其它间接作用。这使我们认识到，地塞米诺出乎意料地在更多的癌症中起作用，而不仅仅是黑素瘤，并且其还具有所需的选择性致凋亡作用。目前我们已经惊奇地发现，地塞米诺不仅在黑素瘤中有效，其在其它一些癌症中也有效。

地塞米诺的至今未公开的结合属性以及间接作用表明，其能够在其他类型的癌症中有效地诱导凋亡，而不仅仅是黑素瘤。由于对地塞米诺的作用方式的新的认识，目前我们已经通过研究确定了那些对地塞米诺诱导的凋亡敏感的癌症。基于此，已经对相关的细胞系进行了检测，并且已经证实了该推测。

国际专利申请No.WO03/077832描述了地塞米诺在降低癌细胞增殖中的用途。此外，还描述了该增殖的降低与炎症相关基因的调控有关。

WO‘832仅提供了针对胰腺肿瘤和结肠直肠肿瘤的可能性证据。实验结果表明，“高达15μM的地塞米诺的存在对Aspc-1的增殖没有影响，而在相同浓度下，Panc-1细胞的增殖被抑制26％”。其还指出，“通过调节促/抗炎介质而起作用的”地塞米诺“也许对某些类型的肿瘤的治疗有效”。

因此，虽然地塞米诺在癌症治疗中的用途已被公开，但是本领域的技术人员可以理解，细胞增殖的减少可以通过防止癌的扩散或生长来降低癌症的影响，但是不会对癌本身有致命性地影响，因此，可以依靠(例如)外科手术技术或者其它化学疗法来使得癌发生细胞凋亡。

然而，虽然地塞米诺对炎症有效果、从而对细胞增殖有效果，但是没有任何证据表明其具有任何凋亡作用。

WO‘832承认其没有清楚地了解地塞米诺的作用机制。其在第1页第24至25行实际指出，“尽管如此，仍然不清楚大麻素类衍生物的某些治疗效果的机制”。此外，WO‘832描述了对于脊椎损伤导致的神经损伤、大脑局部缺血和神经退行性疾病(例如阿尔兹海默症和帕金森病)而言，地塞米诺和其它大麻素将是引人注意的治疗候选物。就这点而言，可以容易地理解：这些大麻素的任何凋亡作用将不是人们所希望的。

现有技术暗示了地塞米诺可治疗这些癌症，但并不是通过诱导凋亡而进行的。关键点在于选择性凋亡的诱导，这是现有技术所预料不到的。

发明概述

本发明公开了一种导致癌细胞凋亡的化合物，这提供了一种特别有利的使癌细胞凋亡的疗法，并且所述化合物减少了细胞增殖。

已经公开了地塞米诺是一种非竞争性NMDA受体阻断剂，除此以外，还表明其能够抑制NFκB。然而，目前我们已经令人惊奇地证明，地塞米诺能够有效地结合于或间接地作用于大量至今仍不知道其与地塞米诺发生相互作用的蛋白质位点。

这些蛋白质位点包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、环氧合酶-2(COX-2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和核因子-κB(NFκB)。之前已经报道了地塞米诺在这些位点具有活性。然而之前没有报道的是，除在这些位点具有活性以外，地塞米诺还在以下位点具有活性，即，细胞周期蛋白依赖性激酶(例如，CDK2/A和CDK5/p25)、组蛋白乙酰转移酶(HAT)和法尼基转移酶。

本发明进一步研究了作用机制，并且目前了解到，地塞米诺及其衍生物对很多癌细胞都有凋亡作用。因此，利用地塞米诺及其衍生物使除黑素瘤以外的癌细胞发生凋亡本身就是新颖的。