[发明专利]用于制备西那卡塞特的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备活性产物成分西那卡塞特、它的中间体和它的药学上可接受的盐酸盐的方法。

背景技术

西那卡塞特(CNC)，即N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙-1-胺，在治疗中作为式(I)的盐酸盐使用。

在欧盟作为MIMPARA^TM销售的西那卡塞特的盐酸盐(CNC.HCl)，是通过活化钙受体来减少甲状旁腺激素的分泌的钙模拟剂。

MIMPARA^TM被批准用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)(在接受透析的具有慢性肾病的患者中)和用于治疗原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)(在甲状旁腺切除术在临床上不适合或被禁止的患者中)。

美国专利号6,011,068公开了一类芳基烷基胺，它们一般地包括西那卡塞特及其盐。

美国专利号6,211,244具体地描述了西那卡塞特或其药学上可接受的盐或复合物，作为化合物22J。美国专利号6,211,244还公开了通过还原胺化方案来制备钙受体活性分子(诸如具有西那卡塞特的类似结构的那些)的合成方法，所述还原胺化方案包括：使适当的芳族醛或酮与合适的芳基胺缩合，随后用氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)或三乙酰氧基硼氢化钠还原，或者，进行二异丁基氢化铝(DIBAL-H)介导的芳族胺与芳基腈的缩合，随后用氰基硼氢化钠或硼氢化钠还原中间体铝-亚胺复合物。在美国专利号5,504,253中，一般地公开了在有二异丁基氢化铝存在下使腈与伯胺或仲胺缩合以形成对应的亚胺的方法。

在Drugs of the Future 2002，27(9)，831-836，(2002)的方案1中描述的西那卡塞特的制备包括：借助于四异丙氧基钛(Ti(O-i-Pr)₄)，使1(R)-(1-萘基)乙胺(R-NEA)与3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛反应，得到对应的亚胺，最后在乙醇中用氰基硼氢化钠还原所述亚胺，如在下述方案1中所示：

方案1

Tetrahedron letters，(45)，8355-8358，(2004)脚注12公开了如下制备原料3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛：将3-(三氟甲基)肉桂酸还原成对应的醇，随后氧化得到希望的醛，如在下述方案2中所示：

方案2

根据Synthetic Communications，38：1512-1517(2008)，上述的西那卡塞特合成包括使用诸如Ti(O-i-Pr)₄和DIBAL-H等试剂，所述试剂必须以大体积进行处理，因为西那卡塞特必须以商业规模制备，该湿敏性试剂和引火剂的大规模处理使得合成更艰辛。

国际专利申请WO 2008/035212公开了一种用于制备3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛的替代方法，所述方法包括氧化3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-醇。

美国专利号7,250,533公开了另一种用于制备西那卡塞特的方法，所述方法包括：将3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇的羟基部分转化成良好的离去基团，并优选地在有碱存在下，使得到的化合物与(R)-(1-萘基)乙胺化合，这根据下述方案3：

方案3

X＝良好的离去基团

根据美国专利号7,294,735，当在上面的美国专利号7,250,533所述的西那卡塞特合成过程中使用不同的溶剂时，可以形成不同量的氨基甲酸西那卡塞特。美国专利号7,294,735公开了一种用于制备盐酸西那卡塞特的方法，所述盐酸西那卡塞特含有约0.03面积％至约0.15面积％的量的氨基甲酸西那卡塞特(通过色谱法测得)，所述方法包括下述步骤：(a)将含有约3面积％至约6面积％的量的氨基甲酸西那卡塞特(通过色谱法测得)的西那卡塞特溶解在丙酮、直链或支链C_2-8醚、它们的混合物或与水的混合物中；(b)加入氯化氢，以得到沉淀物；和(c)回收盐酸西那卡塞特。