[发明专利]用于制备西那卡塞特的方法

权利要求书

1.具有下式(X)的西那卡塞特中间体

2.一种用于制备在权利要求1中定义的式(X)的西那卡塞特中间体的方法，所述方法包括下述步骤：

i)还原式(V)化合物

，得到式(IX)化合物

和

ii)用选自下述的氯化剂处理式(IX)化合物：亚硫酰氯(SOCl₂)、五氯化磷(PCl₅)、磷酰氯(POCl₃)、草酰氯((ClCO)₂)、氯化氢气体、光气(Cl₂CO)和光气的非气体低聚等效物，诸如氯甲酸三氯甲酯(双光气，液体)和双(三氯甲基)碳酸酯(三光气，BTC，固体)，它们可以在原位用作光气源。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述氯化剂是亚硫酰氯(SOCl₂)或磷酰氯(POCl₃)。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(IX)化合物没有从反应混合物中分离出。

5.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(IX)化合物以酸HZ的盐的形式从反应混合物中分离出，其中Z是选自下述的药学上可接受的阴离子性抗衡离子：氯离子、溴离子、硫酸氢根(酸式硫酸根)、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、磷酸根、氢磷酸根、草酸根、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根和丙二酸根。

6.根据权利要求5所述的方法，其中Z是氯离子。

7.一种用于制备式(I)的盐酸西那卡塞特的方法，所述方法包括下述步骤：根据权利要求2制备式(X)化合物，并将它转化成盐酸西那卡塞特。

8.一种用于制备式(I)的盐酸西那卡塞特的方法

所述方法包括下述步骤：

i)还原式(V)化合物

(V)

，得到式(IX)化合物

ii)用选自下述的氯化剂处理式(IX)化合物以得到式(X)化合物，该化合物可以与式(XI)化合物混合：亚硫酰氯(SOCl₂)、五氯化磷(PCl₅)、磷酰氯(POCl₃)、草酰氯((ClCO)₂)、氯化氢气体、光气(Cl₂CO)和光气的非气体低聚等效物，诸如氯甲酸三氯甲酯(双光气，液体)和双(三氯甲基)碳酸酯(三光气，BTC，固体)，它们可以在原位用作光气源，和

iii)将式(X)化合物或者如果适用与式(XI)化合物混合的式(X)化合物转化成式(I)的盐酸西那卡塞特。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述在步骤iii)下的转化用选自盐酸水溶液和冰醋酸的酸性质子源和Zn进行。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述酸性质子源是盐酸。

11.根据权利要求8所述的方法，其中所述在步骤iii)下的转化在有催化剂存在下用分子氢进行。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述催化剂选自：Pd/C、PtO₂、拉尼镍和PdCl₂。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述催化剂是Pd/C。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述转化在有添加剂存在下进行。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述添加剂是NaHCO₃。

16.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤iii)下将所述式(X)化合物转化成盐酸西那卡塞特之前，将所述式(X)化合物游离碱化。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述作为游离碱的式(X)化合物没有从反应混合物中分离出。

18.根据权利要求8所述的方法，其中不经分离地在原位制备和使用所述式(IX)的中间体。