[发明专利]包含明胶的骨再生剂

说明书

技术领域

本发明涉及骨再生剂和骨补充制剂，二者均包含明胶。

背景技术

身体组织主要由细胞和胞外基质(高分子结构)组成。从细胞分泌的胞外基质提供细胞在其中发挥功能的水合空间或细胞支架。另外，胞外基质还充当从细胞分泌的各种生长因子的储库，并且对细胞功能的表达或细胞分化具有很大的影响。活体内胞外基质和细胞之间复杂的相互作用对各种生命活动具有影响。

近几年，高度发达的医学技术(藉此使用人工器官、基因疗法和再生药物治疗严重疾病)已在临床上取得显著成功并引起全球范围的关注。其中，利用在组织再生中起主要作用的三种主要因素(即细胞、生长因子和胞外基质)使损伤的组织或器官再生的再生药物作为未来一代的治疗方法已引起人们的关注。事实上，对于培养的皮肤或角膜而言，已实现了此类再生药物。

整形外科或牙科领域的骨再生作为再生药物的应用实例已经引起了很大关注。换言之，当骨病出现在腿或腰部时，其引起步行不能。当此类骨病出现在牙齿部位时，其引起食物摄入困难。因此认为骨病引起QOL的显著降低。目前，已知的骨再生治疗制剂的代表性实例包括：用于治疗脊柱损伤的Infuse(BMP-2与胶原海绵的组合)；以及被用作使牙槽骨再生的骨补充剂的BioOss(脱蛋白的粉碎的牛骨)、Puros(粉碎的人骨制品)、Gem21(PDGF和βTCP)、Osferion(βTCP)和Teruplug(在美国使用的名称为：FOUNDATION；一种胶原海绵)。已知的骨再生治疗剂的必要性质包括：1.维持结构所需的强度；2.确保骨再生所需的空间；3.骨再生所需的细胞支架；4.骨再生必需的细胞分化和生长；以及5.伴随骨再生的降解性。

在牙科领域，已知使用上述骨再生治疗制剂的代表性疾病包括：1.嵴增高；2.牙槽保护(socket preservation)；3.牙周骨质缺损再生；4.植入骨再生；以及5.窦底提升。支架材料在上述疾病中促进骨再生的重要性已得到认同。然而，在目前的情况下，上述制剂依赖于其中包含的药剂(BMP或RDGF)的骨再生能力。此类支架材料被认为是作为用于在患部确保一定空间(强度)的产品。在许多情况下，无机材料被广泛用作此类支架材料。

一般而言，在许多情况下，胶原或者作为所述胶原的变性产物的明胶被广泛用作再生药物中的支架材料(有机材料)。已知高取向的胶原作为骨再生材料在钙化中起到重要作用(非专利文件1)。因此，用胶原制成的海绵已作为骨再生材料被投放市场(Teruplug(FOUDATION；Olympus Terumo Biomaterials Corp.))。然而，使用胶原海绵的骨补充材料仅为组织形成提供支架，并且单独使用此类胶原海绵不能形成骨(非专利文件2)。而且，根据以前的发现，从未知晓作为胶原的变性产物的明胶具有骨再生作用。就明胶而言，据记载：1.单独使用明胶海绵抑制骨再生(非专利文件3)，和2.明胶的骨再生能力低于胶原(非专利文件4)。另外，已报道，与通过对胶原进行热处理而制备的明胶海绵一样，人工骨成分β-TCP中没有形成骨(非专利文件2和5)。如上所述，人们已经认识到被广泛用作再生药物的基质材料的明胶不适合作为骨再生治疗剂的支架材料。对于自身不能形成骨的补充材料而言，已研究了用作为生理活性物质的血小板衍生生长因子(PDGF)或骨形态生成蛋白(BMP)浸渍所述补充材料的方法(专利文件1)。但是，由于此类生理活性物质的纯化蛋白价格昂贵，所以该方法未得到广泛应用。

另一方面，生物高分子例如明胶已被广泛用作医疗材料。由于近年来基因工程技术的进步，已通过将基因引入大肠杆菌或酵母中来合成蛋白质。通过这一方法已合成了各种类型的重组的胶原样蛋白(例如，专利文件2和3)。此类重组的胶原样蛋白比天然明胶更有利，因为它们具有非常出色的非感染性和均一性，以及由于已测定了它们的序列，因此可精确地设计其强度和降解性。然而，迄今为止提出的所述重组明胶的预期用途仅是用作天然明胶的替代材料。当然，所述重组明胶作为骨再生剂的预期用途仍是未知。

现有技术文件

专利文件

[专利文件1]日本专利公布(特开)No.2004-203829

[专利文件2]美国专利No.6,992,172

[专利文件3]WO 2008/103041

非专利文件

[非专利文件1]Tabata等人，Biomaterials 19，807-815，1998。

[非专利文件2]Biomaterials 26：2501-2507，2005