[发明专利]3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制备方法

说明书

发明背景

已证明多种3α-羟基，3β-取代-5α-孕烷-20-酮类类固醇衍生物对于体外调节GABA受体氯离子载体复合物(GR复合物)有效并且在人CNS疾病的动物模型中表现出有用的治疗效果。其中最首要的是3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮，Ganaxolone，GNX，1)，已证实其刺激GR复合物并且在体内显示出多种有益的生理作用。正在针对癫痫的后期临床试验中测试加奈索酮1并且其可能对多种其他CNS疾病有作用。人体有效治疗所需的高剂量加奈索酮(＞1克/天)使得对于有效且低成本的制造过程的需求成为必要(Nohria和Giller，J.Am.Soc.Exp.Neurotherapeutics，(2007)4：102-105)。

合成加奈索酮的最直接方法是通过利用有机金属甲基化试剂(例如甲基格氏试剂或甲基锂)来区域选择性和立体选择性地攻击5α-孕烷3，20-二酮(二酮2)的C-3羰基。用甲基锂或甲基格氏试剂直接甲基化5α-孕烷3，20-二酮来制备加奈索酮目前是不可能的，由于碳负离子对C3和C20羰基二者的不可逆攻击产生复杂的产物混合物。

由于来自二酮2甲基化的不期望产物与加奈索酮有类似的物理性质，因此必须由二酮2的有机金属甲基化反应得到任意单一杂质低于10％的加奈索酮，以避免为获得药学纯加奈索酮(无单一杂质＞0.1％)而进行的既降低有效产率又增加制造成本的多次纯化步骤。

合成加奈索酮1的标准方法涉及在氧化前保护3α-羟基-5α-孕烷20-酮的C-20羰基，以与有机金属甲基化试剂在3位反应以引入3β-甲基，随后水解C-20上的缩酮(Hogenkamp等，J.Med.Chem.，(1997)40：61-72)。该方法的缺点在于在整个合成中增加了至少两个额外步骤，即先保护C20羰基，在引入3β-甲基后移除保护基。

更重要的是，立体选择性相当弱，导致得到几乎等量的3α和3β异构体。这增加了合成的成本和复杂性并且降低了该过程的总产率。

美国专利No.5,319,115和文献(He等，Zhongguo Xinyao Zazhi(2005)，14(8)，1025-1026)提供了合成加奈索酮(1)的另一方法，其中经由可逆热动力学控制的反应(Johnson等，J.Am.Chem.Soc.，(1973)，95(22)，7424-7431)，二酮2与科里试剂(三甲基碘化亚砜)和叔丁氧基钾在四氢呋喃中反应，在C3上得到更稳定的环氧化物异构体(1-((2′R，5S，8R，9S，10S，13S，14S，17S)-10，13-二甲基十六氢螺[环戊基[a]菲-3，2′-环氧乙烷]-17-基)乙酮)。该环氧化物在多种条件下被还原(包括用碘化钾对环氧化物进行亲核开环并且所得的碘化物经加氢还原)得到加奈索酮1。这种合成需要中间体环氧化物的分离和纯化以及许多操控和昂贵的加氢步骤，所有这些都导致更昂贵和漫长的过程。科里试剂与二酮2反应之后还原环氧化物产生难以移除的副产物17-羟基加奈索酮8。经科里试剂路线获得纯化的加奈索酮往往产生＞0.1％HPLC水平的17-羟基加奈索酮。

仍需要提供高纯度加奈索酮的有效且节约成本的加奈索酮合成。

发明概述

本发明提供了由5α-孕烷-3，20-二酮制备加奈索酮的简单且节约成本的方法。

本发明人出乎意料地发现所述3，20-二酮(2)的有机金属加成可在出乎意料的良好区域选择性和立体选择性下进行。本发明人发现，通过适当地选择试剂和反应条件，可以在二酮2的C3羰基处实现区域选择性反应，同时在C20羰基处很少或不发生反应。本发明人进一步证实，试剂和条件的适当选择可以通过甲基化试剂的赤道攻击来提供高立体选择性，以产生期望的β-甲基异构体加奈索酮。因此，在第一方面，本发明提供一种制造加奈索酮的方法，包括使5α-孕烷-3，20-二酮(二酮2)与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应，以提供下式化合物

其中，加奈索酮的纯度大于80％HPLC纯。

本发明还具有高产率地和基本没有反应杂质地提供加奈索酮的优点。通过适当地使用有机金属甲基化试剂，可以以出乎意料的高化学产率以及在高区域选择性和立体选择性控制下实现该转化。使用本发明，不需要对C20羰基进行保护，并且在一个化学步骤中实现全部转化而不需要分离任何中间体。