[发明专利]抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒

说明书

发明领域

本发明涉及剂型，尤其是抗干扰(tamper-resistant)剂型，包括包含药物的熔融挤出颗粒和基质，以及制备所述剂型的方法。本发明还涉及所述剂型在药物，例如治疗疼痛中的用途。

发明背景

人们普遍希望提供抗干扰形式的药品，以最大限度的发挥它们的作用。这又保证了所述药物可能具有所需要的完备的药理学活性。更重要的是，以一种抗干扰的形式提供药物意味着它们更不容易被滥用。

包含特定类型药物的药品理所当然更容易被滥用。例如，含有阿片样物质激动剂、镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药的剂型(例如片剂)经常是滥用的受试者，尤其是含有阿片样物质激动剂的剂型。

阿片样物质镇痛剂是用于治疗和控制疼痛的重要药品。滥用者通常对含有阿片样物质镇痛剂的剂型，尤其是控释剂型进行修饰，随后以特定的方式施用，使得在短时间内获得很高的体内浓度以获得快感。例如，含阿片样物质的控释片剂可以被碾碎，使得其中所含的阿片样物质可以在口服或鼻吸后立即释放。另一种形式的滥用是主要使用乙醇从含阿片样物质制剂中提取阿片样物质，也可使用其他溶剂，例如水或丙酮。所得溶液随后可自然注射施用。此外，滥用者们有时不顾含阿片样物质剂型的使用说明，在服用该剂型的同时喝酒以增强药物释放。这可以使滥用者比预期更快的吸收阿片样物质的剂量。

为了最小化滥用的发生，已提议用高分子量聚氧化乙烯(PEO)将阿片样物质镇痛剂配制到片剂中。PEO用于控制阿片样物质从剂型中的释放速率，并为之提供抗碾性。PEO也能保证，如果剂型用乙醇提取，粘稠的溶液将使其难于注射。

然而，为达到控制释放速率和抗碾性所需要的PEO的量，尤其是其在剂型中与药物和其他赋形剂(如果有)的比例是有限制的。具体而言，高强度的剂型(即含有相对高含量药物的剂型)难以制备，因为控制药物释放速率和提供抗碾性所需要的PEO的量不是一般的高。剂型(例如片剂)变得过大和过重从而不易于施用。结果是，难以获得延长释放的抗干扰剂型，尤其是在24小时内释放的剂型。

包含阿片样物质镇痛剂的熔融挤出的多颗粒也是已知的。其描述于例如WO2005/079760中。所述多颗粒中存在的利于熔融挤出的某些聚合物可能使所述多颗粒具有一定水平的抗碾性。实际上已知在所述多颗粒中此类聚合物的含量越高，其越难以被碾碎。

然而，另一方面，所述多颗粒依然在某种程度上容易被醇提取所滥用。例如，与不存在醇时相比，已知这些多颗粒在醇存在下释放的阿片样物质高2-3倍。据认为，这是在产生多颗粒的制粒过程中切割熔融挤出物所形成的表面发生的药物释放造成的。然而，这在滥用可能性相对高时是不期望的。

因此，需要备选的药物剂型，尤其是同时具有抗碾性和溶剂(例如乙醇)提取抗性的抗干扰剂型。该剂型应当是可用于简单口服的，具有有利的形状、尺寸和重量。当然，该剂型也应当易于以更经济的方式制备。

令人惊讶的发现，如果包含药物的熔融挤出颗粒被整合到基质中，将混合物制成剂型(例如片剂)，所述剂型具有极好的醇提取抗性(即抗干扰性)和抗碾性。包含颗粒的基质的存在通过在暴露于醇时形成难于注射的凝胶或粘稠溶液，提供了对醇提取的抗性。包含药物的颗粒的组成和尺寸因此提供抗碾性，因此即使所述基质是可碾碎的材料，所得到的颗粒也难以分离，并且太小而难以进一步碾碎但对于鼻吸而言又太大。所述基质也可包含可固化聚合物，此时，基质有利的提供了具有抗碾性的整体剂型。

发明概述

因此在第一方面中，本发明提供了一种剂型，其包括：

包含药物的熔融挤出的颗粒；和

基质；

其中所述熔融挤出的颗粒在所述基质中以不连续相存在。

在优选的本发明剂型中，所述颗粒是拉伸(stretched)的颗粒。尤其优选地，所述颗粒通过拉伸和切割熔融挤出物制备。

进一步优选的本发明剂型包括基于剂型总重量的15-80重量％所述颗粒。仍然进一步优选的剂型包括基于剂型总重量的20-85重量％的所述基质。

在进一步优选的剂型中，基质包含连续相，其包括胶凝剂，尤其是可固化胶凝剂。

另一方面，本发明提供了用于制备包含药物的剂型的方法，其包括：混合包含药物的熔融挤出的颗粒与基质材料，使得所述颗粒在所述基质内形成不连续相并将所述混合物制成剂型。