[发明专利]经历经皮冠状动脉介入术的患者中再狭窄的诊断

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年6月3日提交的美国申请号61/183,613的优先权，其内容以其全部通过引用并入。

技术领域

本发明的技术领域总体上涉及用于确定和/或预测和/或诊断经历经皮冠状动脉介入术的患者中再狭窄的化合物、组合物、方法和/或试剂盒。

背景技术

晚期糖基化终产物(AGE)作用于AGE的细胞受体(RAGE)。有三种形式的RAGE(2，3)：AGE(sRAGE)的全长、N-截短的和C-截短的可溶性受体。

全长RAGE和AGE的相互作用导致促炎介质的表达增加、活化核转录因子κB(NF-κB)和诱导氧化应激。该相互作用导致包括可溶性血管细胞粘附分子-1(sVCAM-1)在内的粘附分子和包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在内的细胞因子的表达增加(2，4，5，6)。AGE与RAGE的相互作用导致NF-κB活化(4)，其又导致粘附分子和细胞因子的促炎基因的表达增加(2)。该相互作用也生成氧自由基(7)。

N-截短的RAGE的功能了解地很少。

sRAGE缺乏跨膜结构域，并且在血浆中循环(8)。sRAGE起RAGE配体诱铒的作用，并且通过螯合循环的RAGE配体或通过与全长RAGE竞争与配体结合进行(9)。其通过防止全长RAGE活化而具有保护作用，否则全长RAGE活化可导致增强的氧化应激和NF-κB、细胞因子和粘附分子的活化，导致组织损伤和动脉粥样硬化的形成。

再狭窄是经皮冠状动脉介入术(PCI)例如血管成形术和支架术之后持续长期成功的主要问题(10)。在PCI之后的再狭窄与血管内膜增生有关。颈动脉中的球囊损伤和动物模型中的动脉内皮剥脱增加动脉壁中RAGE和AGE的水平，并且产生血管内膜增生(11，12)。RAGE和AGE的相互作用导致细胞粘附分子、细胞因子、NF-κB、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达增加以及组织因子和氧化应激的水平增加(2)。这些物质参与形成动脉粥样硬化、血块形成和斑块不稳定性。

当前，鉴定患有冠状动脉病的患者的可用技术包括：i)心电图学；ii)运动耐受性实验；iii)冠状动脉血管造影术；iv)多检测器CT血管造影术；和v)放射性核素(radionucleide)成像。然而，这些技术是耗时且昂贵的。

现在，没有可用于在经历血管成形术和支架植入的患者中预测再狭窄的技术。

因此，期望提供用于预测/诊断在经历包括支架植入在内的PCI的患者中再狭窄的化合物、组合物、方法和/或试剂盒。

提供该背景资料的目的是使申请人相信与本发明可能相关的信息为公众所知。但是并不必然是打算承认，也不应该理解为：任何在先的信息构成本发明的现有技术。

发明内容

本发明的一个目标是提供用于确定和/或预测和/或诊断经历经皮冠状动脉介入术的患者中再狭窄的化合物、组合物、方法和/或试剂盒。

根据本发明的一个方面，提供包括下列步骤的方法：a)从受试者获得血清样品；b)将该样品与sRAGE的抗体接触以在抗体和样品中存在的sRAGE之间形成复合体；c)测量形成的复合体以确定样品中sRAGE的量；和d)确定在受试者中形成急性冠状动脉综合征(ACS)，其中通过样品中sRAGE的水平指示形成ACS。

在一个具体的方面，使用具有检测器的仪器以测定样品中的复合体的量，所述检测器被设定以检测在所述抗体和所述样品中的所述sRAGE之间形成的复合体。在另一具体方面，所述仪器是分光光度计、荧光分光光度计或光学/电化学设备。

在一方面，所述ACS是NSTEMI、STEMI或急性心绞痛。

根据本发明的另一个方面，提供包括下列步骤的方法：a)从患有ACS的受试者获得血清样品；b)将该样品与所述样品中的生物标记的抗体接触以在抗体和所述生物标记之间形成复合体；c)测量形成的复合体以确定所述样品中所述生物标记的量；和d)确定形成PCI后再狭窄，其中通过所述样品中所述生物标记的量指示形成再狭窄。

在一个具体的方面，使用具有检测器的仪器以测定样品中的复合体的量，所述检测器被设定以检测在所述抗体和所述样品中的生物标记之间形成的复合体。在另一具体方面，所述仪器是分光光度计、荧光分光光度计或光学/电化学设备。

在另一具体方面，所述抗体是sRAGE、TNF-α、sVCAM-1或AGE的抗体。形成的复合体的测量值确定样品中sRAGE、TNF-α、sVCAM-1或AGE的量。在一个具体的方面，所述受试者是人。在另一具体方面，所述ACS是NSTEMI、STEMI或急性心绞痛。