[发明专利]17-羟基-17-五氟乙基-雌-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途

说明书

本发明涉及具有孕酮拮抗作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用以治疗和/或预防疾病或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途，所述疾病特别是子宫纤维瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位症、严重的经期出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病。

这些化合物是有价值的药学活性物质。它们尤其可用于制备用以治疗子宫纤维瘤或子宫内膜异位症、严重的经期出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病或用以节育和紧急事后避孕的药物制剂。对于子宫纤维瘤和子宫内膜异位症的治疗，本发明化合物还可与助孕素(gestagen)联合序贯给药。在这样的治疗方案中，可将本发明化合物给药1-6个月，随后暂停治疗或使用助孕素进行2-6周的序贯治疗或随后使用口服避孕药(OC组合)治疗相同的时间。

在体外反式激活测试和(终止早期妊娠的)大鼠体内证实了本发明化合物作为孕酮受体拮抗剂的效能。

对孕酮受体具有拮抗作用的化合物(竞争性孕酮受体拮抗剂)在1982年首次为人们所知(RU 486；EP57115)，并且此后已记载了许多这样的化合物。在WO 98/34947和Fuhrmann等人，J.Med.Chem.43，5010-5016(2000)中公开了具有氟化17α-侧链的孕酮受体拮抗剂。

在WO 98/34947中记载的具有氟化17α-侧链的化合物一般对孕酮受体具有很强的拮抗活性。非常强效且因此在WO 98/34947中优选的化合物是11β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮和6′-乙酰基-9，11β-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]酯-4-烯-3-酮。这些化合物在体内在相当程度上被转化成多种代谢物，一些具有强的药理活性，而其它的具有降低的药理活性。代谢主要发生在11-苯基残基的4位取代基上。WO 2008/058767中记载的化合物至少部分是WO 98/34947中所记载的化合物的代谢物。

本发明所要解决的问题是使得能够获得具有高效力的竞争性孕酮受体拮抗剂并因此产生用于妇科疾病治疗的替代方案。

发现本发明化合物特别适合于解决此问题。具体而言，具有烷基硫烷基和烷基磺酰基的化合物表现出很强的对孕酮受体的拮抗活性，即它们抑制孕酮对其受体的作用。

还发现与例如具有烷酰基的化合物相比，具有烷基磺酰基的化合物具有远远更高的对温度、光和氧化应激的代谢稳定性和化学稳定性。例如，与分别具有烷酰基或羟基烷酰基的类似物(11β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮或20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-11β-[4-(羟基乙酰基)苯基]-19-去甲-17β-孕-4，9-二烯-3-酮)相比，化合物(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(实施例4)表现出在热负荷和紫外光影响下的令人惊讶的高稳定性以及令人惊讶的低氧化敏感度。

在11-苯环的4位上具有烷基亚氨基亚磺酰基(alkylsulphonimidoyl)的化合物尽管有时具有较低的体外活性，但其具有很强的体内作用。这些化合物至少部分是相应的砜的前药，并且这些具有烷基亚氨基亚磺酰基的化合物具有好得多的水溶解度。

还令人惊讶的是，不论是具有烷基磺酰基的化合物还是具有烷基亚氨基亚磺酰基的化合物(特别是相应的甲基化合物)对所研究的CYP-同工酶CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4均具有低抑制潜力，并且在高达可溶的或用于试验中的最大浓度(最小10μM，最大20μM)下，在所研究的任何情况下均未达到50％抑制。

这些体外发现表明，所研究的物质具有特别低的与共同给药的CYP抑制药品发生相互作用的风险。

此外，在对啮齿目动物和非啮齿目动物的临床前研究中发现(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮具有特别有利的安全曲线(在急性和慢性测试中)。