[发明专利]9E-15-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-7,12,25-三氧杂-19,21,24-三氮杂-四环[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]二十六碳-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-壬烯柠檬酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及9E-15-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-7，12，25-三氧杂-19，21，24-三氮杂-四环[18.3.1.1(2，5).1(14，18)]二十六碳-1(24)，2，4，9，14，16，18(26)，20，22-壬烯的柠檬酸盐。本发明还涉及含所述柠檬酸盐的药物组合物和在治疗某些医疗病症中使用所述盐的方法。

背景技术

专利申请PCT/SG2006/000352首次描述了化合物9E-15-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-7，12，25-三氧杂-19，21，24-三氮杂-四环[18.3.1.1(2，5).1(14，18)]二十六碳-1(24)，2，4，9，14，16，18(26)，20，22-壬烯(化合物1)，该化合物作为用于治疗多种医疗病症的药物活性剂大有前途。基于该化合物已证实的活性概况，该化合物的药物开发研究正在进行。

在适于大量生产和最终商业应用的药物研究中，对所考虑目标的药物活性的可接受水平仅仅是必须考虑的重要变量之一。例如，在药物组合物制剂中，绝对必要的是药学活性物质的形式能以工业制造方法可靠地进行再生产，并且足够耐用，能承受所述药学活性物质所处的条件。

从制造前景上来说，重要的是药学活性物质的工业制造方法要使得当使用相同的制造条件时能生产同样的材料。此外，希望所述药学活性物质以固体形式存在，制造条件微小的改变不会导致所生产的药学活性物质的固体形式有较大的改变。例如，重要的是所述制造方法能在可靠的基础上生产具有相同结晶性的材料，并且所述方法也能生产具有相同水合程度的材料。

此外，重要的是所述药学活性物质对降解、吸湿性和对其固体形式的后续改变都是稳定的。促进所述药学活性成分结合到药物制剂中，这是重要的。如果所述药学活性物质是吸湿的(粘稠的)，表示它随时间推移而吸水，几乎不可能将所述药学活性物质可靠地配制到药物中，这是因为提供同样剂量所要加入的物质量会根据水合程度而发生很大变化。此外，水合或固体形式的变化(多晶型)会导致物理化学性质，例如溶解度或溶解速度的改变，进而会导致患者不一致的口服吸收。

因此，所述药学活性剂的化学稳定性、固态稳定性以及“保存期限”都是很重要的因素。在理想的情况下，所述药学活性剂和任何包含所述药学活性剂的组合物应能有效地存放可观的时间，而所述活性组分的物理化学特性，例如其活性、水分含量、溶解度特性、固体形式等不会显示明显的改变。

对9E-15-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-7，12，25-三氧杂-19，21，24-三氮杂-四环[18.3.1.1(2，5).1(14，18)]二十六碳-1(24)，2，4，9，14，16，18(26)，20，22-壬烯(nonaene)的初始研究在盐酸盐上进行，研究表明多晶型是普遍的，发现所述化合物根据制造条件采取超过一种晶体形式。此外，观察到即使制造条件保持恒定，该多晶型物的比例也会随批次而变化。从工业角度来看，这些批次间的不一致性使得其盐酸盐不大合乎需要。

因此，希望开发9E-15-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-7，12，25-三氧杂-19，21，24-三氮杂-四环[18.3.1.1(2，5).1(14，18)]二十六碳-1(24)，2，4，9，14，16，18(26)，20，22-壬烯的盐来克服或改进一种或多种上述问题。

发明内容

本发明提供了9E-15-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-7，12，25-三氧杂-19，21，24-三氮杂-四环[18.3.1.1(2，5).1(14，18)]二十六碳-1(24)，2，4，9，14，16，18(26)，20，22-壬烯的柠檬酸盐(柠檬酸的盐)。

在一些实施方式中，所述盐是结晶的。

在一些实施方式中，所述盐是1∶1的柠檬酸盐。在一些实施方式中，所述柠檬酸盐在2θ标度为22.4°±0.5°处显示X-射线衍射峰。

在一些实施方式中，所述柠檬酸盐在2θ标度为10.0°±0.5°，15.6°±0.5°和17.2°±0.5°处也显示X-射线衍射峰。

在一些实施方式中，所述柠檬酸盐在选自下组的2θ标度上显示至少四个X-射线衍射峰：7.9°±0.5°，10.0°±0.5°，15.6°±0.5°，15.9°±0.5°，16.8°±0.5°，17.2°±0.5°，21.1°±0.5°和22.4°±0.5°。