[发明专利]细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及使用方法

说明书

相关申请

本发明公开的主题基于2009年5月13日提交的美国临时申请序列号61/177,724并要求其权益；其公开整体援引加入本文。

政府权利

本发明公开的主题利用由National Institutes of Health经National Institute on Aging拨款的Grant No.2R01AG024379-06美国政府资助得以完成。因此，美国政府享有本发明公开的主题的某些权利。

技术领域

本发明公开的主题涉及保护健康细胞免受DNA损伤和增加诸如生长因子的毒性降低剂(toxicity reducing agent)的效力的方法和组合物。此外，本发明公开的主题涉及通过阻断某些免疫细胞的增殖来治疗自身免疫病的方法和组合物。特别地，本发明公开的主题涉及使用选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂在哺乳动物个体内的某些干细胞和祖细胞群体中诱导药理性静止，从而增强该个体的临床结果。

缩写

背景技术

癌症的治疗常包括使用DNA损伤性药物和/或其他DNA损伤性物质，如电离辐射。这些治疗对于正常的快速分裂细胞可以是非特异性和有毒的，特别是在高剂量下。这常在接受癌症治疗的患者中引起各种副作用。

例如，骨髓抑制(骨髓中血细胞生成严重降低)是此类副作用之一。它的特征是骨髓抑制(贫血、中性白细胞减少症、粒细胞缺乏症和血小板减少)和淋巴细胞减少。中性白细胞减少症的特征是循环嗜中性粒细胞数的选择性降低和对细菌感染的易感性提高。在美国，贫血(红细胞或红血球数、血红蛋白量或红细胞压积(通过测定血细胞比容表征)降低)影响约67％的接受化疗的癌症患者。参见BioWorld Today，第4页，2002年7月23日。血小板减少症是血小板数降低伴有出血易感性增高。淋巴细胞减少症是化疗的常见副作用，其特征是循环淋巴细胞(也称为T-细胞和B-细胞)数量降低。淋巴细胞减少症患者易受到多种感染。

因此，医生通常必须平衡化疗和放疗技术在破坏异常增殖细胞中的效力与相关的对正常细胞的细胞毒性效应。因此，化疗和放疗技术的治疗指数变窄，常导致不完全的肿瘤缩小、肿瘤复发、增加肿瘤负荷以及诱导抗化疗和/或抗辐射肿瘤。

已设计了各种方法以努力减少正常组织损伤，同时仍递送有效治疗剂量的DNA损伤剂。关于IR，这些技术包括近距离照射、分次和高分次剂量给药、复杂剂量调度和递送系统、以及用线性加速器的高压治疗。然而，这类技术仅试图取得辐射的治疗效果和不期望的效果之间的平衡，而并未实现完全效力。

小分子已用来减轻某些化疗化合物的一些副作用。例如，亚叶酸已用来缓解甲氨蝶呤(methotrexate)对骨髓细胞和对胃肠道粘膜细胞的效应。氨磷汀已用来减轻接受烷基化或含铂化疗剂的患者的中性白细胞减少症相关的发热和粘膜炎的发病。此外，右雷佐生已用来提供对于蒽环类抗癌化合物的心脏保护。不幸的是，许多化疗保护剂例如右雷佐生和氨磷汀在相伴给药时存在可能降低化疗效力的问题。

其他化疗保护治疗包括使用生长因子。造血生长因子可在市场上以重组蛋白的形式得到。这些蛋白包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)及它们用于治疗中性白细胞减少症的衍生物，以及红细胞生成素(EPO)及其用于治疗贫血的衍生物。然而，虽然生长因子可以加速一些血液细胞系的恢复，但是它们不治疗血小板、巨噬细胞、T-细胞或B-细胞的抑制。