[发明专利]新的人轮状病毒株和疫苗

说明书

政府资助

本发明由美国政府部门疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)完成。

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年5月12日提交的美国临时申请No.61/177,393的优先权，所述申请以引用的方式全文纳入本文。

技术领域

本发明主要涉及病毒疫苗株及其相关疫苗组合物和方法。更具体地，本发明涉及引起受试者体内对轮状病毒A的免疫反应的人轮状病毒A疫苗株、疫苗组合物和使用方法。

背景技术

在多种引起儿童严重腹泻的肠道病原性病毒中，轮状病毒是最常见的，它导致每年平均611,000例死亡。几乎所有儿童在5岁前都会被轮状病毒感染。所述病毒被认为是高度传染性的，并被描述为“平等”病毒，因为其感染的影响没有特别的社会经济或地理群的差异。尽管大部分儿童能够得到足够的支持性和缓解性医疗护理，挺过感染而不出现明显的长期后果，然而与严重腹泻、呕吐、脱水和休克有关的死亡数目是不能接受的，并且在可能的情况下需要预防性干预。

轮状病毒A是一种具有特有辐射状形态的呼肠孤病毒科(reoviridae)的二十面体病毒。具体轮状病毒根据病衣壳蛋白的特征按群(group)、亚群(subgroup)和血清型分类。轮状病毒颗粒含有围绕病毒基因组的3个蛋白层，所述病毒基因组由11段双链RNA组成，每段编码一个蛋白。所述病毒蛋白包括称为VP的结构蛋白和称为NSP的非结构蛋白。若干结构蛋白对引发宿主体内的免疫反应特别重要，因为这些蛋白位于所述病毒颗粒的最外层上。具体而言，蛋白VP7和VP4均在很大程度上参与宿主免疫反应，并因此还在轮状病毒疫苗的开发中起中心作用。

VP7和VP4结构蛋白的变体可表征不同的轮状病毒A血清型。具体而言，人VP7的变体被确定为“G”血清型，至少包括血清型G1、G2、G3、G4以及较少见的G5、G6、G8、G9、G10、G11、G12、G13和G14。VP4结构蛋白的变体被确定为“P”血清型，包括P1A、P1B、P2A、P3、P4、P5、P6和P8。由于完整的轮状病毒同时为VP7蛋白和VP4蛋白所表征，因此各个病毒血清型根据具体病毒中包含的这两种蛋白的变体特性而命名。例如，常见的轮状病毒A同时包含G1和P[8]变体，它们分别是VP7和VP4的变体。轮状病毒A的G1，P[8]血清型是在全世界引起疾病的最常见病毒形式之一。轮状病毒A的G1血清型是在全世界与人疾病有关的最常见血清型。已经开发出若干使用轮状病毒A G1株的疫苗，目的是在宿主中形成对轮状病毒A G1株以及具有其他血清型的轮状病毒A株的免疫性。然而，此方法受到G1和G2血清型之间重大不同的限制。具体而言，轮状病毒A G2株来源于与大多数其他轮状病毒株不同的世系。这被核酸杂交实验证明，所述实验显示被称为DS-1遗传组的G2株的11个基因区段的标记转录物不与包括G1、G3、G4和G9的被称为Wa遗传组的轮状病毒A株中的相应核酸杂交。这些同源基因无法杂交表明例如外衣壳蛋白VP4和VP7以及内衣壳蛋白VP6的编码蛋白的差异是显著的。这些遗传差别支持以下观点：使用G1株感染或免疫的个体不太可能表现出对Wa遗传组的其他病毒株那样的对G2株的交叉保护。

除了常见的G1和G2轮状病毒A株以外，人们逐渐认识到人轮状病毒类型的多样性是造成全世界急性严重腹泻疾病的原因。这种多样性突出了对能够对若干株产生免疫性的强效疫苗的要求。最近，美国食品和药物管理局因其制品中有污染物而暂停了ROTARIX疫苗的使用。因此，当轮状病毒感染仍是一个严重的世界性问题的时候，可用的轮状病毒疫苗的数量却减少了。另一种疫苗对于防止中、高收入国家儿童腹泻似乎是安全和有效的，目前已被授权并推荐用于全世界的婴幼儿。然而，此疫苗在亚非低收入国家的功效降低。

因此，仍需要针对常见和不太常见类型的人轮状病毒A的疫苗。

附图说明

图1A是电子显微照片的复本，示出了完整的分离轮状病毒A病毒粒子，该病毒粒子被确定为具有血清型P[8]，G1的病毒株CDC-9。

图1B是电子显微照片的复本，示出了完整的分离轮状病毒A病毒粒子，该病毒粒子被确定为具有血清型P[4]，G2的病毒株CDC-66。