[发明专利]基于官能两亲分子或大分子的具有多隔室的配制剂

说明书

本发明涉及用于至少一种治疗剂(特别地抗肿瘤剂)运输或寻靶(vectorisation)的基于官能两亲分子或大分子(molécule ou macromolécules amphiphiles fonctionelles)的具有多隔室的新型配制剂，以及它们的制备方法，和它们的用途。

在抗肿瘤剂中，顺铂为广泛使用的抗肿瘤剂，特别地用于治疗实体肿瘤。然而，由于其毒性以及获得抗性(résistance acquise )的出现，它的使用受到限制。

为了克服这些缺点，现有技术已经提出不同配制剂: 例如专利US5178876描述了用于在脂质体中封装的疏水络合物形式的铂衍生物。

专利US6001817描述了包含顺铂的组合物和含有至少一种核苷或者脱氧核苷的载体(vecteur)的组合物。

专利US7908160涉及与配体连接的顺铂衍生物，其活性根据与配体的结合是可逆的。

申请WO01/32139描述了在亲脂性纳米颗粒中封装的顺铂的组合物，所述纳米颗粒通过重复的加热和冻结周期、基于带负电荷的天然脂类(特别地二油基磷脂酰丝氨酸)获得。在该申请中指出，顺铂在水中形成具有比不带电荷的物种更高的溶解度的带正电荷的聚集体，这可以使它们与带负电荷的类脂膜相互作用和使在顺铂聚集体周围的类脂膜的重新组织。

然而，仍然需要解决与治疗剂(特别地抗肿瘤剂)的寻靶有关的问题。

特别地，寻求一种方法，该方法可以将治疗剂(特别地顺铂和/或它的衍生物)以具有高药理学活性地快速地运送至肿瘤细胞内部，同时保护健康细胞，即降低神经毒性、肾毒性、听觉毒性、消化毒性等等，同时限制对这种治疗剂的抗药性出现的现象。

还设法提供在足够的时间后具有稳定性的载体以避免过早释放治疗剂和与在生物介质中游离治疗剂的存在有关的缺点，特别地在活性损失和毒性方面的缺点。

而且，在同一配制剂的不同隔室中封装在相同配制剂中的一种或多种治疗剂的可能性具有允许使这种(这些)药剂同时或分期递送至相同的靶的益处，每一隔室能够用作容器。

现在已经发现使用由官能两亲分子或者大分子形成的具有多隔室的配制剂显示出改善的稳定性性质，特别地在37℃时的稳定性，这允许所述治疗剂随着时间延长的寻靶和治疗剂的快速有效的细胞内递送。

本发明的主题因此是，根据第一方面，呈纳米颗粒形式的具有多隔室的配制剂，该纳米颗粒由包含治疗剂的被至少两个具有由官能两亲分子或大分子形成的具有不同极性的类脂层(couches lipidiques)包围的固体芯构成。

“纳米颗粒”表示具有大约1-200nm，优选地25-150nm的平均直径的颗粒。

在本说明书的剩余部分中，“根据本发明的纳米颗粒”或“具有多隔室的纳米颗粒”表示呈由包含治疗剂的固体芯构成的纳米颗粒形式的具有多隔室的配制剂，该固体芯被至少两个由官能两亲分子或大分子形成的具有不同极性的类脂层包围。

有利地，每个类脂层构成可以包括与在芯中存在的治疗剂相同或不同的治疗剂的隔室。

根据有利的方面，根据本发明的具有多隔室的配制剂在一种或多种治疗剂存在时由所述具有不同极性的类脂层形成而不是由预先成型的颗粒形成，这允许根据希望的活性使活性成分指定地(à la carte)包封在所述一个或多个希望的隔室中。

这种特别的结构为根据本发明的具有多隔室的纳米颗粒赋予与治疗剂的递送相适合的稳定性(寿命)并且允许它们在释放这种治疗剂之后崩解。

优选地，第一类脂层由一种或多种阴离子型类脂构成和第二类脂层由一种或多种阳离子型类脂构成。

“具有不同极性”表示包围芯的每个相继类脂层由不同于前一种类脂的类脂构成，而且每个层具有或者为负的(由阴离子型类脂构成)或正的(由阳离子型类脂构成)或者中性的(由中性类脂构成)总体表面电荷。例如，第一类脂层可以由阴离子型类脂形成并且将携带负表面电荷，而第二类脂层可以由阳离子型类脂形成并且将携带正表面电荷。

每一个层的表面电荷可以通过它们的ζ电位进行测量，例如根据在Andrea Mayer等，Toxicology，2009，258，139-147或K. Furusawa和K. Uchiyama，1988，140，217-226中描述的技术测量。

根据有利的方面，根据本发明的具有多隔室的纳米颗粒可以包括交替的阴离子和阳离子型类脂层和由一种或多种中性类脂构成的外层。

根据优选方面，每个类脂层由至少一种式(I)的官能两亲化合物构成