[发明专利]固态线性的低聚-或聚-(ε-己内酯)衍生物

说明书

本发明涉及一种包含含有单烷基低聚乙二醇残基的低聚-或聚-(ε-己内酯)二嵌段共聚物的室温固体材料。本发明还涉及包含上述材料的药物递送制剂以及药物递送制剂的制备方法。

在药物递送中持续需要在分子量、形态、熔点和粘度方面具有某些性能的新材料。还需要能够容易地调整极性、熔点、快速相变速率和长期释药性能的可生物相容材料。但是在现有技术中难以找到具有上述性能的可生物相容材料。

从Moon Suk Kim等：“Preparation of methoxy poly(ethyleneglycol)-block-poly(caprolactone)via activated monomer mechanism and examination of micellar characterization”，polymer bulletin 55，149-156(2005)中已知在水性介质中包含单烷基低聚乙二醇残基的线性低聚-或聚-(ε-己内酯)二嵌段共聚物。该出版物公开了甲氧基聚(乙二醇)-聚(ε-己内酯)二嵌段共聚物和在水性介质中由其制成的具有核壳结构的胶束。这些胶束看起来是药物递送用的潜在载体。该出版物教导了MPEG的Mw和PCL嵌段对临界胶束浓度的影响。MPEG的Mw在550-2000g/mol之间变化，并且随MPEG嵌段Mw的增大，胶束的直径显示出降低。

这种胶束的缺点是：由于其释放性能依赖于其形式，所以它们不能提供长期释放。

本发明的目标是提供一种新型的可生物相容和可生物降解材料，其可以用于人体或生物体内的药物长期释放，特别是用于眼睛。

眼睛后段的多种疾病和症状都威胁到视力。几种实例为老年性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、视网膜病变(例如糖尿病视网膜病、玻璃体视网膜病变)、视网膜炎(例如巨细胞病毒(CMV)视网膜炎)、葡萄膜炎、黄斑水肿、青光眼和神经变性病。这几种疾病和其他疾病都可以通过将药物注射到眼中来治疗。所述注射通常是使用常规注射器和针头手动进行的。使用所述注射器时，外科医生需要用针头刺穿眼组织，保持注射器平稳，然后推动注射器柱塞将药物注射到眼中。可能由于“不稳定注射”产生组织损伤。当针头从眼部移出时，也可能发生药物回流。当药物被注射到眼中时，期望注射的次数最小化。

因而需要基于可以熔融、可以注射到例如眼中并且注射之后在体温下变成固体同时能在一段时间内控制药物递送的可生物相容和可生物降解的材料的持续药物释放系统。

因此，本发明的目标是找到一种室温下为固体形式且在分子量、结晶度、熔点和粘度方面具有特定性能的材料。

本发明的更具体的目标是找到一种室温下为固体形式的可生物相容和可生物降解的材料，其是结晶的，熔点在40-80℃的范围内，并且熔融温度下的粘度在1-500mPa.s的范围内。

本发明的目标通过包含含有分子量＜550g/mol的单烷基低聚乙二醇残基的线性低聚-或聚-(ε-己内酯)二嵌段共聚物的新型室温固体材料实现了。

“室温”在此处和下文中被定义为20℃的温度。

业已出人意料地发现这种包含含有分子量＜550g/mol的单烷基低聚乙二醇残基的线性低聚-或聚-(ε-己内酯)二嵌段共聚物的室温固体材料满足生物相容性、可生物降解性、熔点、粘度的材料要求，特别是满足提供长期释放性的要求。

本发明的线性低聚-或聚-(ε-己内酯)二嵌段共聚物在室温下为固体形式，并且是可生物相容和可生物降解的。优选地，该固体材料的熔点在40-80℃的范围内，熔融温度下的粘度在1-500mPa.s的范围内。

该线性低聚-或聚-(ε-己内酯)二嵌段共聚物可以进行灭菌并且灭菌之后保持稳定。此外，通过引入各种不同分子量和结构的单烷基低聚乙二醇残基，非常易于调整其极性、生物溶蚀、熔点、相变速率和药物释放性能。通过聚合度也可以进一步调整线性低聚-或聚-(ε-己内酯)二嵌段共聚物的性能。

单烷基低聚乙二醇残基的实例为单烷基二乙二醇、单烷基三乙二醇、单烷基四乙二醇或单烷基五乙二醇。烷基残基选自由包含1-10个碳原子的线性或支化烷基组成的组。所述线性或支化烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。优选的烷基为甲基或乙基。优选的单烷基低聚乙二醇是甲基二乙二醇、甲基三乙二醇或甲基四乙二醇。