[发明专利]用于预防和治疗冠心病的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年6月12日提交的美国临时申请第61/186,709号和于2009年6月17日提交的美国临时申请第61/187,905号的优先权，通过引用将上述申请的全部内容并入本文。

发明背景

提供以下描述是为了有助于阅读者的理解，并不是承认提供的信息或引用的文献是本发明的现有技术。

冠心病(CHD)是由于冠状动脉的闭塞，其引起部分心脏的供血显著减少或中断，导致心肌细胞的损伤或死亡。尽管有效的治疗不断发展，CHD仍然是西方国家发病率和死亡率的主要原因。在美国，CHD是主要死亡原因，约15,000,000名美国人患有CHD并且每年500,000人死于CHD。亚洲的某些发达地区也出现了相似的趋势(在新加坡为第二大死因，在香港和中国为第三大死因)。

CHD的根本病理学原因是部分冠状动脉的变窄或完全阻断，进而引起其所支配区的心肌缺血或心肌梗塞。尽管目前的治疗方法能延缓CHD的进程，但针对CHD病理变化的实质性或根治性治疗的有效治疗形式还是未知。在CHD中，受损心脏的缺血或梗塞区中自身的新血管生成太微不足道，难以满足缺血区心肌组织收缩代偿所需的氧和营养物的需求，更不足以支持代偿肥大心肌的更大的供血需求，特别是沿着梗塞边界区的心肌细胞是具有风险的。对代偿性肥大的心肌细胞的氧和营养物供应的相对缺乏，可能是导致这些代偿肥大的心肌细胞死亡的重要原因，进而导致心肌梗塞区的不断扩大以及纤维化取代的不断扩大。因此，挽救有风险的和代偿肥大的心肌细胞的最直接的方式是在心肌缺血的早期建立新的侧支循环对缺血心肌恢复供血，从而允许氧以及循环干细胞、营养物和生长因子被递送到心肌缺血或梗塞区以进行修复。因此，通过在心肌的缺血区快速血管生成来恢复冠状动脉对缺血区的血供就能为难治性的CHD提供直接并有效的治疗形式。

尽管利用诸如VEGF、aFGF、bFGF或PDGF等等生长因子可以促进血管生成的特性来作为治疗缺血性疾病的可能已进行了深入研究，但由于一是这些生长因子需要数周才能发挥作用，二是它们在心肌缺血区促进新的侧支血管生长的能力得到质疑，也没有得到证实。而，冠状动脉闭塞引起的心肌坏死在约数分钟到数小时内就迅速发生。结果是受影响的心肌组织的迅速坏死和纤维组织的生长，取代梗塞的心脏组织形成纤维瘢痕并为任何新再生的心肌细胞更换只留下了很小的空间。目前，还没有任何可用的药物和治疗方法能促进在心肌的缺血区以新形成侧支循环血管为基础，早期重建受损冠状动脉血管系统。

发明概述

在各方面中，本公开涉及用于治疗冠心病的化合物、组合物和方法。一方面，本发明涉及用于治疗或预防冠心病的化合物、组合物和方法。另一方面，本公开涉及用于诱导缺血心脏中新的侧支血管生成的化合物、组合物和方法，新的侧支血管的生长向心肌缺血/梗塞区恢复供血以提供氧和营养物，所以所述化合物、组合物和方法可用于针对冠心病病理变化的实质性、治愈性治疗。

在一个实施方案中，本公开提供了治疗或预防哺乳动物个体中的冠心病的方法，包括给予有需要的个体有效量的式I或式II的化合物、所述化合物的混合物、所述化合物的立体异构体、所述化合物的互变异构体、所述化合物的溶剂化物和所述化合物的药学可接受的盐；

其中每个R₁独立地选自H、卤素、羟基、羧基、硝基、氨基、腈或取代的或未取代的C₁-C₆烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基、羧烷基、烷氧烷基、氨烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷酰基和烷酰氧基；以及

R₂和R₃各自为H或O-R₁，使得当R₂是H时，R₃是O-R₁，并且当R₂是O-R₁时，R₃是H。

在一个实施方案中，式I的化合物具有式IA，

其中R₂和R₃各自为H或O-R₁，使得当R₂是H时，R₃是O-R₁，并且当R₂是O-R₁时，R₃是H。

在另一个实施方案中，式II的化合物具有式IIA，