[发明专利]反式-4-[[(5S)S-[[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2，3，4，5-四氢-7，9-二甲基-1H-1-苯并氮杂*-1-基]甲基]-环己烷羧酸

说明书

本发明涉及反式-4-[[(5S)-5-[[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H--四唑-5-基)氨基]-2，3，4，5-四氢-7，9-二甲基-1H-1-苯并氮杂-1-基]甲基]-环己烷羧酸、该化合物的药学上可接受的盐和结晶形式，以及它们的制备方法和应用该化合物的治疗方法。

血脂异常是心血管疾病(CD)的主要风险因素。伴有正常或者升高水平的低密度胆固醇(LDL-c)的高密度脂蛋白胆因醇(HDL-c)的低血浆水平是发展动脉粥样硬化症和相关的冠状动脉病的重要风险因素。胆甾基(或者胆固醇)酯转换蛋白(CETP)是一种促进HDL中胆固醇酯与富含甘油三酯-的脂蛋白中甘油三酯交换的糖蛋白。CETP活性的最终结果是减少HDL胆固醇和增加LDL胆固醇。普遍认为这对脂蛋白分布的影响是促进动脉粥样硬化，特别是在脂质分布构成对CHD具有升高风险的对象中。

公开的PCT申请WO 06/002342公开了某些可以用于治疗心血管疾病的化合物，它们具有以下结构(其中R¹-R⁶描述在该申请中)。

尽管存在上述发明，但是仍然迫切需要可以用于治疗心血管疾病(包括动脉粥样硬化症和/或血脂异常)的有效化合物。

需要提供能够经口服给药有效治疗心血管疾病的化合物，其在比如胃中的酸性环境中是稳定的。此外，一旦给药，该化合物需要表现出足够高的生物利用度和/或口服接触量，以获得更有效的治疗。

本发明致力于满足这些需求，提供了适于治疗心血管疾病(包括但不限于血脂异常和动脉粥样硬化症)的化合物。本发明提供了表现出特别有利和预想不到的性能的化合物。本发明所要求化合物的物理和药理学性能使得其特别适于被配制成用于口服给药的片剂。所述特别有利的性能尤其包括：更高的稳定性、溶解性和/或生物利用度。

本发明提供了具有以下所示的式I结构的化合物，反式-4-[[(5S)-5-[[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H--四唑-5-基)氨基]-2，3，4，5-四氢-7，9-二甲基-1H-1-苯并氮杂-1-基]甲基]-环己烷羧酸(根据它的化学文摘索引名称确定，在本文中还称为BCCA)，和该化合物的药学上可接受的盐。

该化合物BCCA，可以为游离酸(在本文中称为BCCA游离酸)或者其药学上可接受的盐，为溶剂化物(在本文中称为BCCA·溶剂化物)和水合物(在本文中称为BCCA·水合物)。所述溶剂化物分子包括水(为水合物)、甲醇、乙醇、甲酸、乙酸和异丙醇。

本发明提供了BCCA化合物、其药学上可接受的盐、或者其水合物或溶剂化物。在一种形式中，化合物BCCA以游离酸的形式提供。在其他形式中，BCCA以结晶形式的BCCA·水合物或者BCCA(游离酸或者盐)·溶剂化物形式提供。在另外的其他形式中，本发明提供从BCCA·水合物或者BCCA·溶剂化物至无定形固体形式的BCCA。

本发明提供了结晶形式的BCCA·水合物化合物，其特征在于由CuKα源获得的X-射线粉末衍射图案，其包括在以下位置的峰：a)7.5、9.2、10.7和15.5+/-0.2(2θ值)；b)7.5、9.2、10.7、13.8、15.0、15.5和19.5+/-0.2(2θ值)；或者c)7.5、9.2、10.7、13.8、11.3、15.0、15.5、17.7、19.5和25.1+/-0.2(2θ值)。

在另一形式中，本发明提供了结晶形式的BCCA·水合物的化合物，其特征在于包括以下峰的固态NMR谱，以金刚烷(δ＝29.5ppm)作为参照，所述峰位于：a)175.6、168.0、611、212和18.3+/-0.2ppm；b)175.6、168.0、145.6、144.8、611、45.0、21.2和18.3+/-0.2ppm；或者c)175.6、168.0、145.6、144.8、139.9、136.3、61.1、53.0、49.8、45.0、21.2和18.2+/-0.2ppm。

在另一形式中，BCCA以结晶形式的BCCA·水合物提供，其特征在于以下至少一种：a)由CuKα源获得的X-射线粉末衍射图案，其包括在7.5、9.2、10.7和15.5+-0.2(2θ值)处的峰；或者b)固态NMR谱，其包括以金刚烷作为参考(δ＝29.5ppm)，位于175.6、168.0、61.1、21.2和18.3+/-0.2ppm处的峰。