[发明专利]异维A酸的液体剂型

说明书

技术领域

本发明涉及包含异维A酸或其药学上可接受盐的药物溶液及其制备工艺。

发明背景

异维A酸是一种类维生素A，获准用于治疗严重顽固性结节痤疮。在化学上，异维A酸即13-顺式-视黄酸，即与视黄酸相关又与视黄醇(维生素A)相关。

目前，市售的异维A酸有罗氏公司(Hoffman La Roche)的该产品包含装在明胶软胶囊中的异维A酸悬浮剂。

罗氏公司受让的美国专利4,322,438记载了一种治疗人结节囊肿性痤疮和聚合性痤疮的方法，通过口服一定时间一定量的13-顺式-视黄酸能够有效地、完全消除病症，即使在停止服药之后。

罗氏公司提交公开号为WO00/25772的PCT申请涉及生物利用度提高的异维A酸凝胶软胶囊。该申请记载，目前市售的异维A酸制剂其平均粒径100μm，生物利用度仅约20％。所以，该申请记载了将异维A酸粒径进一步减小至约5μm至约30μm的工艺，由此提高异维A酸的生物利用度。

Ortho制药公司受让的欧洲专利EP 0184942B1记载了明胶软胶囊形式的药物组合物，该专利的必要技术特征之一是所述明胶软胶囊的蜡含量不超过22％。蜡含量较高会降低生物利用度。

Galephar受让的美国专利7,435,427记载的明胶胶囊包含异维A酸的半固体悬浮剂，其中含至少两种脂类赋形剂。

异维A酸最早在1982年研发并获准用于治疗痤疮。目前正在广泛研究用异维A酸治疗骨骼肌肉炎症和结缔组织炎症、肺气肿、溃疡病和各种癌症(例如HIV阳性妇女的宫颈瘤)、预防吸烟者肺癌和预防皮肤癌。目前已经完成或正在进行关于异维A酸(通常与其它药物联用)在治疗神经母细胞瘤、复发性前列腺癌、白血病、晚期神经胶质瘤、头颈部癌症和多发性骨髓瘤中的作用的研究。异维A酸还被证明可用于治疗某些皮肤病，例如革兰氏阴性毛囊炎、顽固性酒糟鼻、面部脓皮病、广泛性扁平苔癣、牛皮癣、皮肤型红斑狼疮和爆发性痤疮、鳞状细胞癌。其还被用于治疗皮肤光老化。

可以看出，这些研究许多是针对儿科或老年患者。对于儿童来说，口服是较好的给药途径。然而，不满5-6岁的儿童难以吞咽片剂或胶囊形式等固体剂型。因此，对于儿科患者来说，口服液是较好的剂型。

除了药效学和药代动力学上的改变之外，老年患者群还受到许多慢性病和身体状况的限制。吞咽和咀嚼对于老年人来说是个问题。例如，口干或无牙颌患者是无法咀嚼或吞咽的。这使得液体剂型成为受老年患者欢迎的选择。

凝胶软胶囊是目前口服异维A酸的唯一剂型。然而，口服片剂、胶囊之类固体剂型可能对儿童和老年人造成困难或危险，他们更喜欢液体剂型。而且，据报道，给儿童或婴儿服用异维A酸是通过刺破/割开或挤出胶囊中的内容物来制成即配即用液体制剂。这些即配即用制剂会因异维A酸(13-顺式视黄酸)代谢成维A酸(全反式视黄酸)而导致剂量误差和毒副作用。并且，因为异维A酸溶解度低、稳定时间长、致畸药处理的相关安全问题以及药物的光稳定性问题，异维A酸溶液的即配即用和派发在医院药房通常是行不通的。

神经母细胞瘤是一种胚胎性交感神经系统恶性瘤，几乎仅见于婴儿和1至5岁低龄儿童。目前，临床试验即将开始研究异维A酸治疗儿童神经母细胞瘤的效果。异维A酸治疗从维持期开始。给予异维A酸替代疗程和抗癌药物。例如，关于口服异维A酸和托泊替康疗法的II期临床研究(由圣逑迪儿童研究医院(St.Jude Children′s Research Hospital)主持，NIH，AstraZeneca公司)已经完成。这些试验室用异维A酸凝胶软胶囊进行的。试验期间，或者训练孩子们吞胶囊，或者将胶囊内容物挤到食物中，这增加了剂量的不一致性。所以，鉴于现有技术，仍然要一种稳定的异维A酸口服液体制剂。

液体制剂是均匀制剂，含有一种或多种活性组分，所述组分溶于或悬浮于合适的载体中。这类制剂包括：溶液、糖浆、悬浮液、酏剂或浓缩液。口服液体剂型相比片剂和胶囊等固体剂型具有独特的优点。不仅患者顺应性更高，液体剂型的生物利用度再现性更高。这类剂型从胃肠道吸收更快。此外，液体剂型还可采用调味剂和/或口味增强剂，进一步提高患者接受性和顺应性。并且，液体制剂可基于体重或体表面积灵活调整给药方案。最常见的液体剂型包括悬浮液和溶液。