[发明专利]取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺

说明书

发明背景

氧对细胞和组织的不足递送与贫血和缺血相关，所述贫血定义为血液的携氧能力中的缺陷，在所述缺血中血液供应中的限制由血管收缩或阻塞引起。贫血可以由红细胞丧失(出血)、过度红细胞破坏(溶血)或红细胞生成(来自骨髓中发现的前体的红细胞生产)中的缺陷引起。贫血的症状可以包括虚弱、头晕、疲劳、苍白、认知功能受损和生活质量的全面下降。慢性和/或严重贫血可以导致心肌、脑或外周缺血的加剧且导致心力衰竭。缺血定义为氧对组织或器官的绝对或相对短缺，并且可以起因于病症例如动脉粥样硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血压等。心脏、脑和肾对于由低血液供应引起的缺血应激特别敏感。

用于贫血的主要药理学治疗是重组人促红细胞生成素(EPO)的某些变体的施用。对于与肾疾病相关的贫血、化学疗法诱导的贫血、来自HIV治疗的贫血或由于失血的贫血，施用重组EPO以增强激素的供应，校正红细胞的短缺且增加血液的携氧能力。EPO替代不总是足以刺激最佳红细胞生成(例如在具有铁加工缺陷的患者中)且具有相关危险。

低氧诱导因子(HIF)已鉴定为对低氧的细胞应答的主要调节物。HIF是由高度调节的α-亚单位(HIF-α)和组成性表达的β-亚单位(HIF-β，也称为ARNT或芳烃受体核转运蛋白)组成的异二聚基因转录因子。据报道HIF靶基因与红细胞生成(例如促红细胞生成素(EPO)和EPO受体)、糖酵解和血管发生(例如血管内皮生长因子(VEGF))的各个方面相关。关于涉及铁吸收、转运和利用以及血红素合成的蛋白质的基因也是HIF的靶。

在正常氧合下，HIF-α是在与分子氧反应中的底物，这通过称为PHD-1(EGLN2，或产蛋异常9同系物2 PHD2(EGLN1)和PHD3(EGLN3)的铁(II)-、2-酮戊二酸和抗坏血酸盐依赖性双加氧酶家族催化。HIF-α的脯氨酸残基是羟基化的(例如HIF-1α的Pro-402和Pro-564)，并且所得到的产物是肿瘤抑制蛋白von-Hippel Lindau的靶，其为涉及蛋白质泛素化的E3泛素连接酶多蛋白复合物的组分。在低氧合下，HIF-α羟化反应有效性较差，并且HIF-α可用于与HIF-β二聚化。HIF二聚体易位至细胞核，在其中它们与HIF靶基因的低氧应答性增强子元件结合。

已知HIF的细胞水平在低氧条件下和暴露于低氧模拟试剂后增加。后者包括但不限于特定金属离子(例如钴、镍、锰)、铁螯合剂(例如去铁胺)和2-酮戊二酸盐(2-ketoglurate)类似物(例如N-草酰甘氨酸)。本发明的化合物抑制HIF脯氨酰羟化酶(PHD-1、PHD-2、PHD-3)，并且还可以作用于调节HIF水平。这些化合物因此具有用于治疗和/或预防在其中需要HIF调节的病症或状况例如贫血和缺血的效用。作为重组促红细胞生成素治疗的替代方案，本发明的化合物提供用于贫血管理的更简单和更广泛方法。

发明概述

本发明涉及抑制 HIF脯氨酰羟化酶的式I化合物：

          I

其在增强促红细胞生成素的内源产生和在治疗与促红细胞生成素的内源产生减少相关的状况例如贫血和类似状况中的用途，以及包含此类化合物和药学载体的药物组合物。

发明详述

本发明提供了式I的化合物或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐：

          I

R¹选自-C_1-10烷基、-C_2-10烯基、-C_2-10炔基和 -C_1-6烷氧基，其中，在R¹中所述烷基、烯基、炔基和烷氧基各自任选地被1、2或3个R⁸取代基取代；

R²选自任选地被1、2或3个取代基取代的C_3-8环烷基和C_3-8杂环烷基，该取代基选自卤代、羟基和–OC_1-10烷基；

V、W、X、Y和Z各自独立地选自N和CH，其中V、W、X、Y或Z被1或2个氮替代，并且V或W中至少一个必须是N；和

R⁸选自卤素、羟基、-C_1-10烷基、-C_1-10烯基、-C_1-10炔基、氰基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。